(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202111600310.3
(22)申请日 2021.12.24
(71)申请人 无锡双启科技有限公司
地址 214000 江苏省无锡市新吴区长江南
路35号C楼
(72)发明人 顾喜丰 秦英 张国强
(74)专利代理机构 无锡华源专利商标事务所
(普通合伙) 32228
专利代理师 冯智文
(51)Int.Cl.
C07C 231/08(2006.01)
C07C 233/47(2006.01)
C07D 207/404(2006.01)
C07C 231/02(2006.01)
C07C 233/11(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种抗心衰药物沙库巴曲的
物VI；(2)化合物VI在碱存在下与丁二酰亚胺发
生迈克尔加成反应，生成化合物VII；(3)化合物
VII经水解生成化合物I；即所述沙库巴曲。本发
明合成工艺中起始物料易得，且操作简单，整个
合成过程污染小，易分离纯化，便于放大剂量实
现工业化生产，且目标产物的产率更高、合成成
本更低廉。权利要求书2页 说明书5页 附图3页CN 114436877 A 2022.05.06
C N 114436877
A
1.一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺按照下述路线进行：
具体步骤为：
(1)化合物V与乙醇，在浓硫酸存在的条件下，反应生成化合物VI；
(2)化合物VI在碱存在下与丁二酰亚胺发生迈克尔加成反应，生成化合物VII；
(3)化合物VII经水解生成化合物I；即所述沙库巴曲。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述浓硫酸的浓度为18mol/L；所述化合物V与浓硫酸的摩尔比为1:0.05‑0.1；反应条件为70‑80℃下反应3‑6h。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物V的制备方法为：
S1，化合物II与氯化亚砜反应生成化合物III；
S2，化合物III与R‑苯乙胺缩合生成化合物IV；
S3，化合物IV在硫酸体系下水解生成化合物V。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，化合物II与氯化亚砜的摩尔比为1:1.1‑1.2；反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种的混合；反应的温度为40‑60℃，时间为2‑6h。
5.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤S2中，化合物III与R‑苯乙胺的摩尔比为1:1‑1.2；反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种的混合；反应的温度为20‑40℃，时间为2‑6h；反应体系中还包括三乙胺缚酸剂，化合物III与三乙胺的摩尔比为1: 1‑1.2。
6.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤S3中，化合物IV与硫酸的摩尔比1:2‑10；硫酸的浓度为3mol/L‑6mol/L；水解反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种混合；水解反应的温度为60‑80℃，时间为3‑6h。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物VI与丁二酰亚
胺的摩尔比为1:1‑1.2；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述化合物VI与碱的摩尔比为1:1‑1.2。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，迈克尔加成反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应的温度为60‑80℃，时间为3‑6h。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，水解的条件为：水解反应在碳酸钠乙醇水溶液中进行；水解的温度为20‑50℃，时间为3‑6h。
一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺
技术领域
[0001]本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺。
背景技术
[0002]沙库巴曲缬沙坦(Entresto)是沙库巴曲和缬沙坦以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，2015年7月，沙库巴曲/缬沙坦钠获得美国FDA批准；2016年5月，欧洲和美国分别更新心力衰竭指南，均将沙库巴曲/缬沙坦作为心衰的I类推荐。2017年沙库巴曲/缬沙坦钠在我国上市，2018年写入我国抗心衰指南。
[0003]沙库巴曲是沙库巴曲缬沙坦(Entresto)的主要成分之一，化学名为4‑(((2S,4R)‑1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑5‑乙氧基‑4‑甲基‑5‑氧代丙烷‑2‑基)氨基)‑4‑氧代丁酸。[0004]沙库巴曲的制备方法已有较多的研究报道，其中美国专利US5217996和国际专利WO2008031567等报道了一种沙库巴曲的合成路线，以手性氨基醇为原料，经氧化成醛，维悌希反应，手性加氢和酰胺化等反应制得目标产物。该路线是目前合成沙库巴曲的主要工艺路线，该路线起始物料成本昂贵，同时需要用到氧化、氢化等高危反应，不利于工业化放大生产。
发明内容
[0005]针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺。本发明合成
工艺中起始物料易得，且操作简单，整个合成过程污染小，易分离纯化，便于放大剂量实现工业化生产，且目标产物的产率更高、合成成本更低廉。
[0006]本发明的技术方案如下：
[0007]一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺，所述合成工艺按照下述路线进行：
[0008]具体步骤为：
[0009](1)化合物V与乙醇，在浓硫酸存在的条件下，反应生成化合物VI；
[0010]优选地，所述浓硫酸的浓度为18mol/L；
[0011]优选地，所述化合物V与浓硫酸的摩尔比为1:0.05‑0.1；反应条件为70‑80℃下反应3‑6h。
[0012](2)化合物VI在碱存在下与丁二酰亚胺发生迈克尔加成反应，生成化合物VII；[0013]优选地，所述化合物VI与丁二酰亚胺的摩尔比为1:1‑1.2；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述化合物VI与碱的摩尔比为1:1‑1.2。
[0014]优选地，迈克尔加成反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应的温度为60‑80℃，时间为3‑6h。
[0015](3)化合物VII经水解生成化合物I；即所述沙库巴曲。
[0016]优选地，水解反应在碳酸钠乙醇水溶液中进行；水解的温度为20‑50℃，时间为3‑6h。
[0017]进一步优选地，步骤(1)中，所述化合物V的制备方法为：
[0018]
[0019]S1，化合物II与氯化亚砜反应生成化合物III；
[0020]化合物II与氯化亚砜的摩尔比为1:1.1‑1.2；反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种的混合；反应的温度为40‑60℃，时间为2‑6h。
[0021]S2，化合物III与R‑苯乙胺缩合生成化合物IV；
[0022]化合物III与R‑苯乙胺的摩尔比为1:1‑1.2；反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种的混合；反应的温度为20‑40℃，时间为2‑6h；
[0023]反应体系中还包括三乙胺缚酸剂，化合物III与三乙胺的摩尔比为1:1‑1.2。[0024]S3，化合物IV在硫酸体系下水解生成化合物V。
[0025]化合物IV与硫酸的摩尔比1:2～10；硫酸的浓度为3mol/L～6mol/L；水解反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种混合；水解反应的温度为60‑80℃，时间为3‑6h。[0026]进一步优选地，关键起始物料化合物II，具体合成路线如下：
[0027]
[0028]以对苯基苯甲醛为起始物料，经维悌希反应、还原、氯代，取代以及脱羧生成目标化合物，起始物料成本低廉、反应收率高。
[0029]本发明有益的技术效果在于：
[0030]本发明合成路线过程中避免了格氏、氧化等高危反应，同时有效避开了环氧氯丙烷等基因毒杂质在成品中带来的潜在风险，化合物IV通过做成差向异构体，消旋再析晶收
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