(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610921608.7
(22)申请日 2016.10.21
地址 830004 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐
市天山区新华南路140号
(72)发明人 安熙强 张涛 范丽丽 程江南
赵婷婷 郭君婷 刘君琳
(74)专利代理机构 乌鲁木齐合纵专利商标事务
所 65105
代理人 汤建武 褚志武
(51)Int.Cl.
A61K 31/365(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
的应用
(57)摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种泽兰内酯
作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用；本发明
和人结肠癌细胞株HT-29两种细胞株的生长均有
不同程度的抑制作用；且泽兰内酯对人肝癌细胞
株BEL-7402和人结肠癌细胞株HT-29的生长抑制
作用明显优于阳TPT （盐酸拓扑替康）；说明
泽兰内酯对体外肿瘤细胞具有明显的抗肿瘤作
用，
具有较好的药用前景。权利要求书1页 说明书6页 附图3页CN 106619611 A 2017.05.10
C N 106619611
A
1.一种泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用，其特征在于泽兰内酯为从沙旋覆花或者其他旋覆花属植物中提取，经纯化分离得到；或，泽兰内酯为化学合成方法得到。
3.根据权利要求1或2所述的泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用，其特征在于泽兰内酯的剂型为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、注射液、粉针剂中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用，其特征
在于泽兰内酯的化学结构式为：
5.根据权利要求3所述的泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用，其特征在
于泽兰内酯的化学结构式为：
权 利 要 求 书1/1页CN 106619611 A
泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，是一种泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用。
背景技术
[0002]癌症严重威胁人类健康。近年来癌症的发病率持续上升，成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死性疾病。随着医学的进步，临床上涌现出大量抗肿瘤药物。但是化疗药物的毒副作用使其临床应用受到了极大限制，发掘毒副作用小、价格低廉的化疗药物已成为医药工作者亟待解决的一大课题。
[0003]肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。我国的肿瘤病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55％。
[0004]沙旋覆花(Inulasalsoloides(Turcz.)Ostenf.)为菊科旋覆花属，多年生草本植物。主要分布在我国新疆、甘肃、陕西、内蒙古、河北、青海北部和东部、山西北部和辽宁西部等地区。又名绞蛆爬(《内蒙古中草药》)，秃女子草、黄喇嘛、黄花蒿、蓼子朴(《中国沙漠地区药用植物》)，小叶旋复花、额勒森-阿拉坦-都苏拉(蒙名)、沙地旋覆花、黄蓬花、小旋覆花、山猫眼。
[0005]天然产物的结构具有新颖和多样性的特点。结构新颖的活性天然产物是先导化合物的重要来源之一，其发现不仅会推动化学与药学研究的进展，还可能导致药物新靶标的发现。当前使用的抗肿瘤药物中，超过60％是直接或间接来自天然产物，如抗肿瘤药物紫杉醇和长春花生物碱等。从传统中药和药用植物中寻具有抗肿瘤活性的先导化合物，研究其作用机制，从而研制抗肿瘤药物是当前研究的热 点。
[0006]沙旋覆花主要化学成分较为丰富，倍半萜类为其特征性化学成分。此外，该植物还含有少量的三萜类成分。倍半萜类是沙旋覆花的主要活性成分，根据其碳骨架类型旋覆花属植物中报道的倍半萜类化合物主要分为无环倍半萜；裂环桉型；榄烷型；吉马烷型和愈创木烷型。此外，旋覆花属植物还含有少量二萜类化合物；黄酮类化合物及甾体类化合物。我们对采自新疆和田地区的沙旋覆花进行了系统的化学成分研究并做了体外抗肿瘤活性检测，以期从中分离得到具有抗肿瘤活性的化合物。
[0007]泽兰内酯是沙旋覆花的提取物，属于天然产物，为吉马烷型倍半萜。泽兰内酯对人口腔表皮样癌细胞KB及小鼠淋巴细胞性白血病细胞P-388有显著的抑止作用，于文献(Bing-Nan ZHOU，Nai-Sheng BAI，Long-Ze LIN.Sesquiterpenes lactones from InulaSalsoloides.Pergamon 1994，36(3):721-724.)中报道。另外泽兰内酯对人肺癌细胞、乳腺癌细胞及宫颈癌细胞也有明显的细胞毒性，于文献(李勇，丛斌，赵陆.土木香根中3种倍半萜内酯化合物抑制人肺肿瘤细胞增殖活性及其构效关系的研究.河北医科大学学报.2010,31(6):621-624.)(Jongkyu Lee，CheolHwang bo,Jung-JoonLee.The sesquiterpene lactone eupatolide sensitizesbreast cancer cells toTRAIL
through down-regulation of c-FLIP expression.Oncology reports,2010,23:229-237.)(曾增超.泽兰内酯对人宫颈癌细胞增殖的影响及其机制探讨.河北医科大学，2010年.)报道。但至今未有报道有关泽兰内酯对
肝、肠癌细胞的抑止作用。随着人们对其化学和生物学研究的深入，其分子作用机制将逐步明确，这将进一步推动此类化合物的化学结构修饰和构效关系研究，并有助于提高沙旋覆花的药用价值。
发明内容
[0008]本发明提供了一种泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决至今未有报道有关泽兰内酯对肝、肠癌细胞的抑止作用的问题。
[0009]本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用。
[0010]下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进：
[0011]上述泽兰内酯为从沙旋覆花或者其他旋覆花属植物中提取，经纯化分离得到；或，泽兰内酯为化学合成方法得到。
[0012]上述泽兰内酯的剂型为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、注射液、粉针剂中的一种。[0013]上述泽兰内酯的化学结构式为：
[0014]
[0015]本发明首次提出了泽兰内酯对人肝癌细胞株BEL-7402和人结肠癌细胞株HT-29两种细胞株的生长均有不同程度的抑制作用；且泽兰内酯对人肝癌细胞株BEL-7402和人结肠癌细胞株HT-29的生长抑制作用明显优于阳TPT(盐酸拓扑替康)；说明泽兰内酯对体外肿瘤细胞具有明显的抗肿瘤作用，具有较好的药用前景。
附图说明
[0016]附图1为化合物泽兰内酯结构式。
[0017]附图2为化合物泽兰内酯1H-NMR。
[0018]附图3为化合物泽兰内酯13C-NMR。
[0019]附图4为化合物泽兰内酯高分辨质谱。
[0020]附图5为泽兰内酯的关键COSY(粗线)和HMBC(箭头)信号图。
具体实施方式
[0021]本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
[0022]实施例1，该泽兰内酯作为制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用。
[0023]实施例2，作为上述实施例的优化，泽兰内酯为从沙旋覆花或者其他旋覆花属植物中提取，经纯化分离得到；或，泽兰内酯为化学合成方法得到。
[0024]实施例3，作为上述实施例的优化，泽兰内酯的剂型为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、注射液、粉针剂中
的一种。
[0025]实施例4，作为上述实施例的优化，泽兰内酯的化学结构式为：
[0026]
[0027]上述泽兰内酯在制备抗肝癌和结肠癌药物中的应用如下：
[0028]一、泽兰内酯的制备
[0029]泽兰内酯可为化学合成方法得到；或，泽兰内酯也可按现有方法从沙旋覆花或者其他旋覆花属植物中提取，经纯化分离得到，从沙旋覆花中提取泽兰内酯的步骤如下：a)将沙旋覆花(采自新疆和田地区，植物样本由新疆维吾尔自治区药物研究所民族药物研究室研究员杨伟俊鉴定，并留样于新疆维吾尔自治区药物研究所食品研究检测室，标号为S.X.F.0001)全草80kg，用体积分数为50％至95％乙醇浸泡提取，每次浸泡使用的乙醇体积为待提取的沙旋覆花药材质量的5倍，共浸泡提取3次，每次24小时；合并乙醇浸泡提取液，减压浓缩至无乙醇味；采用乙酸乙酯萃取浓缩液3次，每次24h，减压浓缩乙酸乙酯萃取液得浸膏；
[0030]b)以石油醚与乙酸乙酯按1:0～0:1的体积比形成的混合溶液进行梯度洗脱，进一步优化于石油醚与乙酸乙酯的体积比为7:3的洗脱液，通过薄层层析检测，收集石油醚和乙酸乙酯展开体系下，Rf值约0.6，硫酸—乙醇显紫的组分，于低于60℃条件下减压浓缩后析出大量结晶，结晶再经无水乙醇重结晶一次即得到泽兰内酯。
[0031]泽兰内酯为白无定型粉末，ESI/MS给出准分子峰m/z271.1291[M+Na]+，287.1031[M+K]+结合碳谱、氢谱确定分子式为C15H20O3。该化合物的光谱数据与文献(Bing-Na n ZHO U，Na i-Sheng BAI，Long-Ze LIN.Sesq ui te rpenes la c tones f rom InulaSalsoloides.Pergamon1994，36(3):721-724.)报道基本一致，故确定其为eupatolide，命名为泽兰内酯。
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