(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011500830.2
(22)申请日 2020.12.17
(71)申请人 山东大学齐鲁医院
地址 250014 山东省济南市历下区文化西
路107号
(72)发明人 杨其峰 宋肖瑾
(74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限
公司 37221
代理人 宋海海
(51)Int.Cl.
C12Q 1/6886(2018.01)
C12N 15/11(2006.01)
A61K 45/00(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 35/04(2006.01)
(54)发明名称
其应用
(57)摘要
本发明提供一种诊治三阴性乳腺癌的分子
生物标志物及其应用，属于生药医药和分子生物
学技术领域。本发明首次发现三阴性乳腺癌患者
的肿瘤标本中circEIF3H表达明显高于其他几类 亚型的乳腺癌组织，同时circEIF3H的表达量与
三阴性乳腺癌的预后相关，并且通过调控
circEIF3H的表达可控制乳腺癌细胞的恶性生长 及侵袭能力。因此，circEIF3H可作为诊治三阴性
乳腺癌的分子生物标志物，即可作为三阴性乳腺
癌的预后指标和潜在靶点。本发明为三阴性
乳腺癌的诊断、预后评估分析提供了更为有利的
手段，对于三阴性乳腺癌的研究、具有重要
的意义，
因此具有良好的实际应用之价值。权利要求书2页 说明书12页序列表2页 附图3页CN 112430665 A 2021.03.02
C N 112430665
A
1.用于检测circEIF3H的物质在制备如下任意一种或多种产品中的应用：
(a1)三阴性乳腺癌诊断或辅助诊断产品；
(a2)三阴性乳腺癌预后评估或辅助预后评估产品；
其中，所述circEIF3H核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用(a2)中，三阴性乳腺癌预后评估包括对患者三阴性乳腺癌术后总体生存期的预测。
3.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，用于检测circEIF3H的物质包括circEIF3H 的扩增引物，所述扩增引物包括circEIF3H-F和circEIF3H-R；
所述circEIF3H-F是如下f1)至f4)中的任一种单链DNA：
f1)序列表中序列2所示的单链DNA；
f2)在f1)的5′端和/或3′端添加一个或几个核苷酸得到的单链DNA；
f3)与f1)或f2)限定的单链DNA具有85％以上的同一性的单链DNA；
f4)在严格条件下与f1)或f2)限定的单链DNA杂交的单链DNA；
所述circEIF3H-R是如下r1)至r4)中的任一种单链DNA：
r1)序列表中序列3所示的单链DNA；
r2)在r1)的5′端和/或3′端添加一个或几个核苷酸得到的单链DNA；
r3)与r1)或r2)限定的单链DNA具有85％以上的同一性的单链DNA；
r4)在严格条件下与r1)或r2)限定的单链DNA杂交的单链DNA；
优选的，所述产品包括检测试剂盒。
4.用于降低circEIF3H表达水平的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下任意一种或多种： (b1)抑制三阴性乳腺癌细胞生长；
(b2)抑制三阴性乳腺癌细胞迁移；
(b3)抑制三阴性乳腺癌生长；
(b4)抑制三阴性乳腺癌转移；
(b5)三阴性乳腺癌。
5.用于提高circEIF3H表达水平的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下任意一种或多种：
(c1)促进三阴性乳腺癌细胞增殖；
(c2)促进三阴性乳腺癌细胞恶性侵袭；
(c3)促进三阴性乳腺癌生长；
(c4)促进三阴性乳腺癌转移；
(c5)制备三阴性乳腺癌动物模型。
6.一种产品，其特征在于，其活性成分包括用于降低circEIF3H表达水平的物质；所述产品的功能为如下任意一种或多种：
(b1)抑制三阴性乳腺癌细胞生长；
(b2)抑制三阴性乳腺癌细胞迁移；
(b3)抑制三阴性乳腺癌生长；
(b4)抑制三阴性乳腺癌转移；
(b5)三阴性乳腺癌。
7.一种产品，其特征在于，其活性成分包括用于提高circEIF3H表达水平的物质；所述产品的功能为如下任意一种或多种：
(c1)促进乳腺癌细胞生长；
(c2)促进三阴性乳腺癌细胞迁移；
(c3)促进三阴性乳腺癌生长；
(c4)促进三阴性乳腺癌转移；
(c5)制备三阴性乳腺癌动物模型。
8.用于降低circEIF3H表达水平的物质在如下任意一种或多种中的应用：
(b1)抑制三阴性乳腺癌细胞生长；
(b2)抑制三阴性乳腺癌细胞迁移；
(b3)抑制三阴性乳腺癌生长；
(b4)抑制三阴性乳腺癌转移；
(b5)三阴性乳腺癌。
9.用于提高circEIF3H表达水平的物质在如下任意一种或多种中的应用：
(c1)促进乳腺癌细胞生长；
(c2)促进三阴性乳腺癌细胞迁移；
(c3)促进三阴性乳腺癌生长；
(c4)促进三阴性乳腺癌转移；
(c5)制备三阴性乳腺癌动物模型。
10.权利要求4或5所述应用和/或权利要求6或7所述产品，其特征在于，所述产品为药物。
一种诊治三阴性乳腺癌分子生物标志物及其应用
技术领域
[0001]本发明属于生药医药和分子生物学技术领域，具体涉及一种诊治三阴性乳腺癌的分子生物标志物及其应用。
背景技术
[0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。2015年最新流行病学统计数据显示，我国每年有乳腺癌新发病例268,600例，乳腺癌死亡病例69,500例，是世界上乳腺癌发病率和死亡率增速最快的国家之一，并且其发病年龄及死亡年龄呈现出逐步年轻化的趋势。三阴性乳腺癌(Triple negativebreast cancer，TNBC)是一种乳腺癌亚型，指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)均阴性和人类表皮生长因子受体2(HER2)无扩增的乳腺癌，具有侵袭性高、复发转移率高、患者预后差等特点。因此寻乳腺癌转移及预后预测的生物标记物，对于发现新的靶标、提高疗效、改善患者预后具有重要的理论指导和临床意义。[0004]circRNAs(circular RNAs，环状RNAs)是一类具有闭合环状结构的非编码RNA分子，它具有表达丰度高、进化保守、稳定性较高等特点。环状RNA由宿主基因的外显子或内含子反向剪切、环化而成，不具有5’端帽子和3’端尾巴。目前国内外研究表明环状RNA可以在基因组水平、转录水平、转录后水平以及蛋白翻译等各个层次调控基因的表达，与肿瘤等多种人类疾病的发生发展密切相关。但是circRNA的功能和作用仍未完全明了。
发明内容
[0005]针对现有技术存在的不足，本发明提供一种诊治三阴性乳腺癌的分子生物标志物及其应用。本发明首次发现三阴性乳腺癌患者的肿瘤标本中circEIF3H表达明显高于其他几类亚型的乳腺癌组织，同时circEIF3H的表达量与三阴性乳腺癌的预后相关，并且通过调控circEIF3H的表达可控制乳腺癌细胞的恶性生长及侵袭能力。因此，circEIF3H可作为诊治三阴性乳腺癌的分子生物标志物，即可作为三阴性乳腺
癌的预后指标和潜在靶点，从而完成本发明。
[0006]具体的，本发明涉及以下技术方案：
[0007]本发明的第一个方面，提供用于检测circEIF3H的物质在制备如下任意一种或多种产品中的应用：
[0008](a1)三阴性乳腺癌诊断或辅助诊断产品；
[0009](a2)三阴性乳腺癌预后评估或辅助预后评估产品。
[0010]本发明通过研究发现，circEIF3H的表达水平在三阴性乳腺癌表达异常上调，同时circEIF3H表达与预后存在显著关联，在总体三阴性乳腺癌患者中，circEIF3H高表达预示不良预后。因此，circEIF3H可作为是一种新的三阴性乳腺癌预后标志物，为患者术后生存
期评估提供依据。
[0011]其中，所述circEIF3H由宿主基因EIF3H的3-5外显子环化而成，染体位置为chr8:117668094-117671219(数据库来源rna.sysu.edu/deepBase/)，其核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
[0012]本发明的第二个方面，提供用于降低circEIF3H表达水平的物质在制备产品中的应用。
[0013]本发明研究结果表明，circEIF3H可以与IGF2BP2和HuR两个蛋白相结合形成复合物，增强下游促癌基因mRNA的稳定性，从而促进乳腺癌的增殖和转移。因此，抑制circEIF3H 的表达可以有效降低乳腺癌的增殖和转移能力，从而达到乳腺癌的效果，因此，所述产品的功能为如下任意一种或多种：
[0014](b1)抑制三阴性乳腺癌细胞生长；
[0015](b2)抑制三阴性乳腺癌细胞迁移；
[0016](b3)抑制三阴性乳腺癌生长；
[0017](b4)抑制三阴性乳腺癌转移；
[0018](b5)三阴性乳腺癌。
[0019]本发明的第三个方面，提供用于提高circEIF3H表达水平的物质在制备产品中的应用。
[0020]所述产品的功能为如下任意一种或多种：
[0021](c1)促进乳腺癌细胞生长；
[0022](c2)促进三阴性乳腺癌细胞迁移；
[0023](c3)促进三阴性乳腺癌生长；
[0024](c4)促进三阴性乳腺癌转移；
[0025](c5)制备三阴性乳腺癌动物模型。
[0026]本发明的第四个方面，提供一种产品，其活性成分包括用于降低circEIF3H表达水平的物质。
[0027]所述产品的功能为如下任意一种或多种：
[0028](b1)抑制三阴性乳腺癌细胞生长；
[0029](b2)抑制三阴性乳腺癌细胞迁移；
[0030](b3)抑制三阴性乳腺癌生长；
[0031](b4)抑制三阴性乳腺癌转移；
[0032](b5)三阴性乳腺癌。
[0033]本发明的第五个方面，提供一种产品，其活性成分包括用于提高circEIF3H表达水平的物质。
[0034]所述产品的功能为如下任意一种或多种：
[0035](c1)促进乳腺癌细胞生长；
[0036](c2)促进三阴性乳腺癌细胞迁移；
[0037](c3)促进三阴性乳腺癌生长；
[0038](c4)促进三阴性乳腺癌转移；
[0039](c5)制备三阴性乳腺癌动物模型。
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