[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101687023A [43]公开日2010年3月31日
[21]申请号200880019915.X [22]申请日2008.06.12
[21]申请号200880019915.X
[30]优先权
[32]2007.06.12 [33]GB [31]0711327.7
[86]国际申请PCT/EP2008/004743 2008.06.12
[87]国际公布WO2008/151808 EN 2008.12.18
[85]进入国家阶段日期2009.12.11[71]申请人汉莎医药有限公司
地址瑞典隆德
[72]发明人L·博乔克 贝蒂尔·克里斯汀森 海科·
赫沃尔德 亚当·林德 波尔·艾克森
[74]专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司代理人陶贻丰 郑霞
[51]Int.CI.A61K 39/00 (2006.01)G01N 33/53 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 22 页 附图 10 页
[54]发明名称
诊断方法
[57]摘要
中增加。因此，在个体中的HBP水平、HBP/WBC比或
HBP/NC比可用于确定个体是否处于发展严重败血症 的危险中。
200880019915.X权 利 要 求 书第1/2页 1.一种鉴定个体是否处于发展严重败血症的危险中的方法，所述方法包括测量所述个体的HBP并由此确定所述个体是否处于发展严重败血症的危险中。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述HBP是在取自所述个体的体液样品中测量的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括测量所述个体的白细胞计数(WBC)或嗜中性粒细胞计数(NC)，分别计算HBP/WBC比或HBP/NC比，并由此确定所述个体是否处于发展严重败血症的危险中。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述W B C或N C是在取自所述个体的血样中测量的。
5.如权利要求2所述的方法，其中确定所述个体是否处于发展严重败血症的危险中包括确定所述体液样品中的HBP浓度是否大于20ng/ml。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述体液样品中的HBP水平或浓度相对于HBP的基线水平或浓度增加至少2.5倍。
7.如权利要求4所述的方法，其中，当所述体液样品中的HBP浓度是以ng/ml测量并且所述血样中的WBC是以细胞数×109/l测量时，确定所述个体是否处于发展严重败血症的危险中包括确定HBP/WBC比是否大于2。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述血样中的H B P/W B C比或
H B P/N C比分别相对于基线H B P/W B C比或H B P/N C比增加至少2.5倍。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体被怀疑处于发展严重败血症的危险中。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述个体具有证实的或怀疑的感染和/或显示SIRS标准的一种或多种。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述个体具有证实的或怀疑的感染和/或显示SIRS标准的两种或多种。
200880019915.X权 利 要 求 书 第2/2页 12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述证实的或怀疑的感染影响：肺；呼吸道；肝；肾；泌尿道；皮肤(表皮的和皮下的)；心脏；胃；肠；血液；骨；关节或其任意组合。
13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述个体是：无免疫应答的患者；糖尿病患者；具有静脉内导管、手术伤口、外科引流或褥疮的住院的患者；或其任意组合。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.一种用于检测HBP以用于确定个体是否处于发展严重败血症的危险中的试剂。
17.如权利要求16所述的试剂，其中所述试剂包括HBP特异性抗体。
18.一种降低个体发展严重败血症的危险的方法，其包括：
(i)使用根据权利要求1至15中任一项的方法确定个体是否处于发展严重败血症的危险中；和
(ii)将有效量的适于感染的药剂和/或静脉注射液施用于在
(i)中被鉴定为处于危险中的个体。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述适于感染的药剂为抗生素。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗生素是广谱抗生素。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述抗生素是克林霉素。
22.一种在用于确定个体是否处于发展严重败血症的危险中的方法中使用的测试试剂盒，所述测试试剂盒包括用于检测个体的HBP的试剂。
23.如权利要求21所述的试剂盒，其另外包括用于测量个体的WBC 的装置。
200880019915.X说 明 书第1/22页
诊断方法
发明领域
本发明涉及对发展严重败血症的易感性诊断和预防。
发明背景
败血症是对感染的全身炎症反应，在严重情况下造成器官衰竭和死亡。它是发病和死亡的日益常见的原因，特别是在老年、无免疫应答和病危个体中。已报道败血症在非冠脉重病监护病房中是最常见的死亡原因(B o n e R C等人；C h e s t.1992年6月；101(6)：1644-55)。它以所有住院的1％-2％发生并
且死亡率范围从败血症的20％至严重败血症的40％至败血症性休克(严重败血症的一个亚类)的＞60％(L e i b o v i c i；A n n I n t e r n M e d 1991；114(8)：703，M a r t i n等人；N E n g l J M e d.2003年4月17日；348(16)：1546-54)。
败血症的临床定义为出现两种或更多种以下的状况，同时具有确认的或怀疑的感染：
(1)发烧(温度＞38℃)或体温过低(温度＜36℃)；
(2)心率＞90次每分钟；
(3)呼吸率＞20次呼吸每分钟或PaCO2＜32mm Hg；和
(4)白细胞计数＞12(×109细胞/L)或＜4(×109细胞/L)。
已知状况(1)至(4)为SIRS(严重炎症反应综合征)标准(Bone RC
等人；C h e s t.1992 J u n；101(6)：1644-55)并且被承认是诊断严重炎症的国际标准。表现出S I R S标准的两种或更多种而没有证实的或怀疑的感染的个体被归类为具有非感染相关的SIRS。
严重败血症的临床定义为如上定义的败血症，伴有败血症诱导的低血
200880019915.X说 明 书 第2/22页压、器官功能障碍或灌注异常。败血症诱导的低血压定义为收缩压＜90m m H g或从不存在其他低血压原因下的基线处降低＜40m m H g。灌注异常可包括，但不限于灌注不足、乳酸性酸中毒、少尿或精神状况的急性改变。严重败血症包括作为亚类的败血症性休克状况。该状况由败血症诱导的低血压的存在而特别定义，尽管足够的体液复苏(F l u i d r e s u s c i t a t i o n)连同存在灌注异常。接受收缩或血管加压药的个体可能在测量灌注异常时不是低血压。
为了严重败血症，在更严重的症状(低血压、器官功能异常或灌注不足)发作前诊断以建立充分的对成功的结果是极其重要的(R i v e r s E等人.N E n g l J M e d 2001；345(19)：1368-77)。例如，K u m a r等人表明死亡与在进行第一次前、败血症诱导的低血压发作后所经过的小时数相关(K u m a r等人.C r i t C a r e M e d 2006；34(6)：1589-96)。需要可靠的生物学或临床标志物以尽早确定个体是否处于发展严重败血症的危险而最小化在建立前的延迟。
发明概述
肝素结合蛋白(H B P，C A P37，A z u r o c i d i n)是糖基化的、单链、带负电的37k D a无活性的丝氨酸蛋白酶同源物，显示与人中性粒细胞弹性蛋白酶44％的序列同一性。已发表了HBP的三维结构(Iversen等人Nat Struct
B i o l.1997年4月；4(4)：265-8)。它包含在人中性粒细胞的嗜天青颗粒(azurofilic granulae)中(Lindmark
等人，J Leukoc Biol 1999；
66(4)：634-43)。它是多功能蛋白，已显示通过改变血管细胞骨架的C a2+平衡而诱导血管渗漏(G a u t a m等人，N a t u r e M e d i c i n e 2001；7(10)：1123-7)。与纤维蛋白原复合的A族链球菌(GAS)的M蛋白已显示通过刺激嗜中
性粒细胞的B2-整联蛋白受体而诱导H B P的释放(H e r w a l d等人，C e l l 2004；116(3)：367-79)。LPS还可通过未知的机理诱导HBP释放(Rasmussen等
人，F E B S L e t t 1996；390(1)：10912)。H B P的序列是公开可用的(例如作为NCBI登录号NP_001691区域：27..248)并在下面再现为序列识别号1。
序列识别号1
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