(10)申请公布号 CN 101928228 A
(43)申请公布日 2010.12.29C N 101928228 A *CN101928228A*
(21)申请号 201010230348.1
(22)申请日 2010.07.19
C07C 237/04(2006.01)
C07C 237/20(2006.01)C07C 231/12(2006.01)A61K 31/16(2006.01)A61K 31/165(2006.01)A61P 31/16(2006.01)
(71)申请人沈阳化工大学
地址110142 辽宁省沈阳市经济技术开发区
11号
(72)发明人刘丹 范子宸 姜家妹
(74)专利代理机构沈阳技联专利代理有限公司
21205
代理人张志刚
(54)发明名称
制备方法
(57)摘要
具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物及其
制备方法，涉及有机药物化学领域，一组N-取代
金刚烷类衍生物和其可药用的盐，化学结构如下
：
其中：I-1：R ＝H ，I-2：R ＝CH 3，
I-3：R ＝CH(CH 3)2，I-4：R ＝CH 2CH(CH 3)2，I-5：R ＝CH(CH 3)(C 2H 5)，I-6：R ＝CH 2Ph 。以金刚烷胺为起始原料，于非质子性溶剂中，在EDC/三乙胺存在下与Boc 保护的甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸缩合反应，再用三氟乙酸脱去Boc 保护基得到。试验的化合物对流感甲3型病毒具有抑制作用，且衍生物I-1、I-2效果最好。(51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 5 页
CN 101928228 A 1/1页
1.具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物，其特征在于一组N-取代金刚烷类衍生物和其可药用的盐，其化学结构如下所示
：
其中：I-1：R ＝H ，I-2：R ＝CH 3，I-3：R ＝CH(CH 3)2，I-4：R ＝CH 2CH(CH 3)2，I-5：R ＝CH(CH 3)(C 2H 5)，I-6：R ＝CH 2Ph 。
2.具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物制备方法，其特征在于以金刚烷胺为起始原料，于非质子性溶剂中，在EDC/三乙胺存在下分别与Boc 保护的甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸缩合反应，再用三氟乙酸脱去Boc 保护基得到所述的N-取代金刚烷类衍生物。
3.根据权利要求2所述的具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物制备方法，其特征在于所述的非质子性溶剂为氯仿。
权 利 要 求 书
具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机药物化学领域，具体而言，本发明涉及金刚烷胺N-酰化衍生物的结构、制备方法及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术
[0002] 病毒性流感是由流感病毒引起的，在所有传染病中给全人类造成灾难最为深重、至今尚无法完全控制的急性呼吸道传染病。流感可周期性引起世界性大流行，与普通感冒相比，人具有普遍易感性，它的传播速度快，危害性大。
[0003] 目前，预防和流感的化学药主要有M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶(NA)抑制剂。离子通道M2阻滞剂，可影响病毒早期阶段的复制，阻断酸化过程，从而抑制流感病毒的复制。唾液酸的类似物是神经氨酸酶功能的抑制物，同时能抑制流感病毒在组织培养中生长。由于神经氨酸酶抑制剂类药物是针对神经氨酸酶最保守的酶活性位点，因此该类药物对甲型和乙型病毒均有效。然而这两种药物副作用相对大，且随着广泛应用易产生耐药性。[0004] 金刚烷胺属于M2离子通道抑制剂，是FDA批准的第一种抗 病毒药。1964年Davis 首先发现其抗病毒作用，并相继载入各国药典。金刚烷胺通过阻断M2离子通道蛋白阻止病毒脱壳，使病毒RNA不能释放到细胞质中，病毒的早期复制被中断，从而起到抗流感病毒的作用。因为离子通道蛋白为A型流感病毒所特有，所以金刚烷胺只具有抗流感甲型病毒的活性，而对乙型无效。哈佛医学院的Jason Schnell等利用核磁共振分析的方法、宾西法尼亚大学的Amanda Stouffer等则用X射线衍射的方法，分别确定了M2离子通道蛋白的结构。哈佛的研究小组认为，药物分子在M2离子通道的外部与之结合，而宾州大学的研究小组则认为，药物分子是“塞”到了离子通道的内部。M2蛋白的突变改变了M2蛋白的高级结构，使金刚烷胺无法再阻断离子通道，导致了对金刚烷胺抗药性的产生。
[0005] 金刚烷胺中枢神经系统不良反应大，另外M2蛋白产生变异很快，易产生耐药性。为了寻高效低毒的抗流感病毒先导化合物，Antonioskolocouris等合成一系列2-烷基-2-氨基-金刚烷的结构类似物，考察该类化合物与流感病毒M2离子通道蛋白的结合能力及抗流感病毒的活性，并进行构效关系的研究。研究结果表明金刚烷胺(化合物1)的氨基由1位转移到2位(化合物2)时，与M2离子通道蛋白的结合能力降低，但化合物与M2离子通道蛋白的结合能力的大小与其抗流感病毒的活性并不完全成正比。化合物3、4与M2离子通道蛋白的结合能力弱，却有较强的抗流感病毒的活性，而且没有拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)的作用，即没有神经系统的副作用，所以化合物3、4作为抗甲型流感病毒的先导化合物，值得进行深入研究。金刚烷胺类似物合成路线：
[0006]
[0007]
将盐酸金刚烷胺的NH 2用乙胺基代替得盐酸金刚乙胺(化合物7)，该药由美国
Bristol-Myers Squibb 公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国批准用于预防和甲型流感病毒感染，也是M2离子通道蛋白抑制剂，临床疗效优于金刚烷胺，但不良反应小于金刚烷胺。临床上，也用于突然的剧痛和麻疹，特点是吸收快、毒副作用小。[0008]
[0009]
现在病毒变异的速度要比新药生产的速度快很多，目前抗流感病毒药物又发展的
一直很缓慢。长期以来疫苗接种一直占据着流感防治的首要地位。而疫苗仅对已知的流感病毒亚型有预防作用，对于新型流感病毒无效。因此，抗流感病毒药物研究显得尤为重要和紧迫。发明内容
[0010]
本发明的目的在于提供一种通过对金刚烷胺的氨基部位进行结构修饰，以期提供
活性更高而毒性更小的新型抗流感病毒药物。本发明合成了6个金刚烷胺氨基和氨基酸的羧基拼合的化合物，研究了所合成的化合物在体外对甲3流感病毒的抑制作用。本发明所涉及的化合物及其对流感病毒抑制作用的研究，迄今尚未见文献报道。
[0011] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0012] 本发明的首要方面是提供了式(I)的化合物：
[0013] 其中，I-1：R ＝H ；I-2：R ＝CH 3；I-3：R ＝CH(CH 3)2；I-4：R ＝CH 2CH(CH 3)2；I-5：R ＝CH(CH 3)(C 2H 5)；I-6：R ＝CH 2Ph 。
[0014] 本发明还涉及到式(I)化合物的制备方法。以金刚烷胺为起始原料，于非质子性溶剂中以氯仿为溶剂，在EDC/三乙胺存在下分别与Boc 保护的甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸缩合反应，再用三氟乙酸脱去Boc 保护基得到式(I)的化合物。起始原料金刚烷胺从东北制药总厂购买，二碳酸二叔丁酯由南京科邦医药化
工有限公司购得，L-氨基酸购于沈阳国药集团化学试剂有限公司。合成路线：
[0015]
[0016] 反应试剂和条件：(a)：(Boc)2O，NaOH；HCl，rt；(b)：EDC，Et3N，rt；(c)：CF3COOH，rt.
[0017] 本发明式(I)的化合物具有抗流感病毒的活性，因此本发明的另一方面提供了还提供了式(I)的化合物和/或其可药用的盐用于制备抗流感病毒药物的用途。
[0018] 本发明以金刚烷胺为先导化合物，进行了N-酰化衍生物的合成及抗流感病毒活性的研究。体外活性研究结果表明，本发明化合物对甲3型流感病毒表现出抑制作用的功效，为今后研究与开发所述化合物在抗流感病毒方面的作用奠定了基础。
具体实施方式
[0019] 下面通过实施例对本发明做进一步说明，本发明制备实例和实施例仅仅用于本发明，而不是对本发明的限制。
[0020] 实施例1：N-金刚烷基-2-氨基乙酰胺(I-1)的制备。
[0021] 1.N-Boc-甘氨酸的合成：
[0022]
[0023] 在单口瓶中分别加入30.0mL四氢呋喃、20.0mL水和20.0mL 1.0mol/LNaOH水溶液，加入甘氨酸(0.50g，0.04mol)，冰水浴冷却下搅拌15min，然后一次性加入二碳酸二叔O)(1.88g，0.048mol)，冰水浴搅拌10min，缓慢升至室温，搅拌过夜。蒸除溶剂后丁酯(Boc
2
用无水乙醚萃取(50.0mL×2)，水相在冰水浴冷却下用1.0mol/L盐酸酸化至pH＝2～3，
干燥，过滤然后用乙酸乙酯萃取(100.0mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO
4
并蒸除溶剂得到白固体(1.06g，收率90.21％)。
[0024] 2.N-金刚烷基-2-(N-Boc-氨基)-乙酰胺的合成：
[0025]
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