(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880046067.5
(22)申请日 2018.07.12
(30)优先权数据
PCT/NL2017/050468 2017.07.12 NL
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.01.09
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/NL2018/050475 2018.07.12
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/013635 EN 2019.01.17
(71)申请人 N ·V ·努特里奇亚
地址 荷兰祖特梅尔
(72)发明人 R ·J ·J ·哈格曼
L ·M ·布罗尔森 N ·范韦克
(74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限公司 11285代理人 侯婧 张广育(51)Int.Cl.A61K 31/202(2006.01)A61K 47/14(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/42(2017.01)A61K 31/23(2006.01)A61P 25/28(2006.01)
(54)发明名称
创伤性脑损伤的
(57)摘要
本发明提供了一种用于创伤性脑损伤
(TBI)的肠内营养组合物，其包含(a )脂质部分、 (b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，
其中脂质部分包含有效量的(i)DHA和任选
地EPA，和(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸
重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯；
1。权利要求书2页 说明书19页 附图6页CN 110913848 A 2020.03.24
C N 110913848
A
1.一种用于创伤性脑损伤(TBI)的肠内营养组合物，其包含(a)脂质部分、(b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，其中脂质部分包含有效量的：-(i)DHA和任选地EPA，和
-(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯；
并且其中组合物的生酮重量比为1.4∶1至3∶1。
2.根据权利要求1使用的肠内营养组合物，其中组合物的血糖指数低于69，优选低于65。
3.根据权利要求1或2使用的肠内营养组合物，其中(c)蛋白质部分具有支链氨基酸成分，其优选包含基于蛋白质部分重量计至少10重量％的游离亮氨酸。
4.根据前述权利要求中任一项使用的肠内营养组合物，其中组合物的生酮重量比为1.8∶1至2.7∶1。
5.根据前述权利要求中任一项使用的肠内营养组合物，其包含基于脂肪酸重量计小于2重量％的ALA。
6.根据前述权利要求使用的肠内营养组合物，其中TBI的涉及提高从TBI的恢复率。
7.根据前述权利要求使用的肠内营养组合物，其中TBI的涉及增强从TBI的感觉运动恢复。
8.根据前述权利要求使用的肠内营养组合物，其中TBI的涉及增强从TBI的认知恢复。
9.根据前述权利要求使用的肠内营养组合物，其中TBI的涉及改善TBI后的空间记忆。
10.根据前述权利要求使用的肠内营养组合物，其中组合物是管饲物。
11.一种肠内营养组合物在制备用于创伤性脑损伤(TBI)的产品中的用途，该组合物包含(a)脂质部分、(b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，其中脂质部分包含有效量的(i)DHA和任选地EPA，和(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯，并且其中组合物的生酮重量比为1.4∶1至3.0∶1，优选为1.8∶1至2.7∶1。
12.一种创伤性脑损伤(TBI)的方法，其包括给予肠内营养组合物，所述肠内营养组合物包含(a)脂质部分、(b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，其中脂质部分包括有效量的(i)DHA和任选地EPA，和(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯，并且其中组合物的生酮重量比为1.4∶1至3.0∶1，优选为1.8∶1至2.7∶1。
13.一种肠内营养组合物，其包含(a)脂质部分、(b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，其中脂质部分包含：
-(i)DHA和任选地EPA，和
-(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯，
并且其中组合物(d)的生酮重量比为1.4∶1至3.0∶1。
14.根据权利要求13的肠内营养组合物，其中组合物的血糖指数低于69，优选低于65。
15.根据权利要求13或14的肠内营养组合物，其中(c)蛋白质部分具有支链氨基酸成分，其优选包含基于蛋白质部分重量计至少10重量％的游离亮氨酸。
16.根据权利要求13至15中任一项的肠内营养组合物，其中组合物的生酮重量比为1.8∶1至2.7∶1。
17.根据权利要求13至16中任一项的肠内营养组合物，其包含基于脂肪酸重量计小于2重量％的ALA。
创伤性脑损伤的
技术领域
[0001]本发明为医学营养学领域，更具体地涉及用于创伤性脑损伤以及与其相关的症状和从创伤性脑损伤以及与其相关的症状中恢复的营养组合物。
背景技术
[0002]创伤性脑损伤(TBI)是获得性脑损伤的一种形式。TBI是一种严重的医学病症，可能在大脑受到重大外部物理撞击后发生。TBI是45岁以下人残疾和死亡的主要原因，全球每年约有1000万新病例。
[0003]根据“精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)”中详细描述的诊断标准，TBI具有以下特征中的一项或多项：意识水平的改变；记忆障碍；与定向缺陷有关的混乱；神经系统体征，例如神经影像学可观察到的脑损伤、癫痫症的新发或恶化、视野缺损和轻偏瘫。虽然某些症状可能在受伤后立即出现，但其他症状可能会随着时间的推移而发展，这与受伤后神经基质的解剖学变化一致。
[0004]TBI的初级阶段形成了由于球形肿块效应引起的挫伤或缺氧对脑组织的直接损害。只有通过改善的预防，才能减轻TBI的原发性损伤。继发性损伤在创伤后开始，并且成为与TBI相关的功能缺陷的基础。其随后通过诸如再灌注损伤、延迟的皮质水肿、血脑屏障(BBB)破坏、谷氨酰胺能过度兴奋和局部电解质失衡等机制发生。这些紊乱本身通过钙释放、谷氨酸盐毒性、脂质过氧化和线粒体功能障碍导致活性氧(ROS)介导的神经变性。这种继发性损伤可能发生在与最初的假定损伤部位相邻的大脑中，从而可能在损伤后数月内使损伤区域意外扩大。目前，尚无方法可应对此类不良后果。因此，开发有效的治
疗性干预措施以在TBI后保护大脑并促进修复是一项特别紧迫的任务。
[0005]TBI幸存者会经历许多缺陷，感觉运动障碍以及认知障碍是该损伤的常见后果。感觉运动障碍包括轻偏瘫、姿势不平衡、步态障碍和惊吓反射的早期急性破坏。TBI可导致运动迟缓、摇摆不正常和受损的反应时间。早期平衡障碍是TBI后预后恶化的预兆。感觉运动问题可能会随着时间的推移而改善，尽管取决于严重程度，缺陷可能会持续至创伤后的前1-2年。在认知领域，在记忆、注意力和信息处理速度方面观察到障碍，与轻度或中度TBI相比，更严重的TBI引起更大和更持久的缺陷。尚没有足够的TBI方法来预防这些长期影响。
[0006]许多脂质共混物已被用于制备用于改善脑功能的食品。TBI事故发生后立即(静脉)输注大量DHA可减少TBI对动物模型脑功能的不利影响。据信，每天只有少量的DHA进入大脑，并且仅在事故发生后数小时内给予DHA补充才有用。
[0007]WO2006/118665公开了一种通过使用所谓的生酮饮食增加内源酮水平来减少哺乳动物脑中蛋白质聚集的方法。与标准喂养的患者相比，禁食或维持生酮样饮食以尽量减少高血糖的TBI患者表现出明显降低的血浆葡萄糖和乳酸浓度、升高的β-酯水平和更好的尿液氮平衡。 [0008]生酮饮食(KD)被认为导致脑能量代谢的适应性改变，从而增加了能量储备。据信，
这有助于神经元在能量需求增加的情况下保持稳定，并可能给予神经保护作用。在生酮饮食中，碳水化合物水平受到限制。标准的生酮饮食包含一定量的脂质(重量)，约为蛋白质和可消化的碳水化合物总重量的4倍。脂肪酸被用作主要的能量(fuel)来源。这些通过细胞线粒体中的脂肪酸氧化来使用。正常情况下，大脑仅由葡萄糖提供能量，血浆脂蛋白形式的脂质因此无法在很大程度上跨越血脑屏障。肝脏可以使用长链脂肪酸合成3种酮体β-酯、乙酰乙酸酯和丙酮。这些酮体可以在条件下进入大脑并充当葡萄糖的替代物。此外，中链脂肪酸辛酸(C8)和庚酸(C7)可以穿过血脑屏障并被大脑使用。当葡萄糖和酮体同时被呈递至神经元时，葡萄糖将成为最优选的能源。这就是为什么标准的生酮饮食具有大量的脂质，几乎没有任何可消化的碳水化合物的原因。通常，当饮食中可消化的碳水化合物的量增加时，生酮性的程度会大大降低。
[0009]中链甘油三酸酯生酮饮食(MCTKD)是其变体。1970年代开发的最初MCT饮食，其60％的卡路里源自MCT油。而且，食用此量的MCT油会引起腹部绞痛、腹泻和呕吐，这是其使用的严重缺点。这种饮食就像生酮饮食一样，不适口，这使得其难以坚持被食用。另外，高脂饮食对生命的健康影响可能是相当大的。
[0010]低血糖指数饮食是另一种变体。血糖指数在0-100范围内将碳水化合物按照其升高血糖的潜力进行分类。低血糖指数饮食允许更多的可消化的碳水化合物摄入，但碳水化合物仅限于血糖指数低(通常认为血糖指数为55或更低)的那些。在实践中，低血糖指数营养不会诱发生酮状态，且人们发现饮食通常难以
坚持被食用。
[0011]改良的阿氏饮食(MAD)是传统生酮饮食的另一种更为丰富的变化，其主要受限于可消化的碳水化合物的量。虽然生酮饮食通常以4∶1或3∶1的生酮比率(即脂肪量与蛋白质和可消化的碳水化合物的总量之比)提供，但MAD的比率约为1∶1，这允许更多蛋白质和碳水化合物的摄入量，并且需要更少的脂肪摄入量。然而，MAD的缺点是食用MAD的患者难以顺从，且摄入了维持酮症的足够脂肪。
[0012]WO 2015/034812涉及一种生酮饮食及其用于危重病的用途。它提到标准的生酮饮食每克合并的蛋白质和碳水化合物含有3-4g脂肪，但长期的依从性是一个问题。这保持不变，但关注的是使用碳水化合物作为危重病的主要热量来源，因为这会引起一些伴随的问题。鉴于此，碳水化合物水平降低。饮食包含的脂肪部分(包括DHA、EPA和MCT)提供50-80％的卡路里，蛋白质部分提供10-35％的卡路里，其中饮食中的任何碳水化合物都限于0-10％的卡路里。在实施例1中，提供了一种肠内组合物，其中脂肪和蛋白质各为100g。
[0013]WO 2012/113415描述了用于恶性脑癌和脑肿瘤的组合物。它是指它是一种营养完整的、可商购的4∶1生酮配方物。该生酮比与下面的实施例和表1中提供的比较数据一致。
[0014]Mayumi Prins等人“The collective therapeutic potential of cerebral ketone metabolism in traumatic brain injury”J.Lipid Research vol.55 no.12 (2014)p.2450-2457描述了TBI中的脑酮代谢。它提到了可商购的生酮配方物，例如Bioserv F5848(3:1)、Bioserve F6666(4:1)和Teklad 96355(4:1)。
[0015]因此，本发明的一个目的是提供一种饮食和营养干预，其在患有TBI的受试者中不具有生酮饮食的上述缺点，并且提高了从TBI的恢复率。
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