[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101014555A [43]公开日2007年8月8日
[21]申请号200580030430.7[22]申请日2005.09.13
[21]申请号200580030430.7
[30]优先权
[32]2004.09.13 [33]EP [31]04292199.9
[32]2004.09.20 [33]US [31]60/611,511
[32]2005.09.12 [33]US [31]11/224,250
[86]国际申请PCT/IB2005/002706 2005.09.13
[87]国际公布WO2006/030278 EN 2006.03.23
[85]进入国家阶段日期2007.03.09[71]申请人赛福伦公司
地址美国宾夕法尼亚州
[72]发明人威廉·豪克 奥利维尔·吕德曼－翁布
热 伊万·鲁兰 纳尔逊·兰德梅塞 约
翰·马拉莫
[74]专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司代理人杨青 樊卫民
[51]Int.CI.C07B 57/00 (2006.01)C07C 317/24 (2006.01)
[54]发明名称
[57]摘要
总产率分离对映体形式的方法。
200580030430.7权 利 要 求 书第1/3页
1.获得对映体的方法，包括以下步骤：
a)形成外消旋的溶液；以及
b)通过连续谱分离的对映体获得至少一种对映体。
2.权利要求1的方法，其中获得了的左旋异构体。
3.权利要求1的方法，其中的谱法是模拟的移动床谱。
4.权利要求1的方法，其中的谱法是多柱非稳态连续谱。
5.权利要求3或4的方法，进一步包括一种选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]；和直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯的手性固定相。
6.权利要求5的方法，其中手性固定相是直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
7.权利要求3或4的方法，进一步包括一种选自C1-C10烷烃，C1-C6醇，以上醇的乙酸酯和丙酸酯，C1-C10酮，C1-C10醚，C1-C10卤化烃，三氟乙酸，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈及其组合的溶剂。
8.权利要求7的方法，其中的溶剂选自己烷、庚烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酮、丁酮、异丙基甲基酮、二乙醚、二异丙醚、四丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、三氟乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈及其组合。
9.权利要求8的方法，其中的溶剂为甲醇。
10.权利要求8的方法，其中的溶剂为甲醇和异丙醇的混合物。
11.权利要求2的方法，进一步包括一种选自甲醇或异丙醇或其混合物的溶剂，并进一步包括一种选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]和直链淀粉
三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯的手性固定相。
12.权利要求11的方法，其中的溶剂为甲醇，手性固定相为直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
13.权利要求2或12的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为95％。
14.权利要求13的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为98％。
15.权利要求14的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为99％。
16.权利要求2或12的方法，其中回收的左旋对映体的产率至少为90％。
17.权利要求16的方法，其中回收的左旋对映体的产率至少为93％。
18.用多柱连续谱从外消旋混合物中经谱法拆分出至少一种对映体的方法，所述连续谱包括含有至少一种溶剂的液体流动相，和含有选自直链淀粉、纤维素、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、
葡聚糖和异二果聚糖类多糖的衍生化多糖的固态手性固定相。
19.权利要求18的方法，其中拆分得到的对映体是的左旋异构体。
20.权利要求18的方法，其中的连续谱方法为多柱非稳态连续谱。
21.权利要求18的方法，其中的溶剂选自甲醇或异丙醇或其混合物，并且其中的手性固定相选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]和直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
22.权利要求21的方法，其中的溶剂为甲醇，手性固定相为直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
23.权利要求18或22的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为95％。
24.权利要求23的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为98％。
25.权利要求24的方法，其中回收的左旋对映体的对映体过量值至少为99％。
26.权利要求18或22的方法，其中回收的左旋对映体的产率至少为90％。
27.权利要求26的方法，其中回收的左旋对映体的产率至少为93％。
200580030430.7说 明 书第1/7页
的分离方法
发明背景
本发明涉及获得光学活性化合物，包括左旋对映体(-)-二苯甲基亚硫酰基乙酰胺(以下称“阿(a r m o d a f i n i l)”)和右旋对映体(+)-二苯甲基亚硫酰基乙酰胺的谱方法。这类方法包括商业上可行的适于药用的工业规模生产阿的方法。外消旋是美国食品药品监督管理局批准用于发作性睡病相关的白天过度嗜睡，改善阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸浅慢综合症及倒班工作睡眠障碍相关的过度嗜睡患者的觉醒症状的药品P r o v i g i l的有效成分。 左旋异构体及其制备方法描述在美国专利4,927,855(以下称“’855专利”)中，其全文引入本文作为参考。’855专利详述了经非手性合成制备左旋异构体的方法。该方法不足以工业规模生产药学上可接受纯度的阿。获得大量符合药学标准的阿将是非常有益的。
已有多种方法被用于获得立体化学纯度的化合物。立体异构体可以通过不对称合成技术合成，然而这样的合成方法通常需要昂贵的试剂。或者，立体异构体可以通过对一种立体异构体的选择性重结晶而获得，但这种方法不能应用于所有的化合物，也未必对对映异构体的分离有效。另外，因为产品回收率通常较低，产品的纯度不确定，这种方法被认为是低效率的。立体异构体也可以通过谱法拆分，虽然传统批谱(b a t c h c h r o m a t o g r a p h y)法所需要的大量溶剂成本高昂并导致制备的产品相对较稀。有限的产量容量(throughput volume)也经常使批谱法不适用于大规模生产。此外，批谱法适用于工业规模所需要的技术参数的数量使其难以选择合适的条件用于大量生产药用所需量的对映体化合物。本领域技术人员已发现确定有效分离对映体
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