(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910740459.8
(22)申请日 2019.08.12
(71)申请人 中国科学院成都有机化学有限公司
地址 610041 四川省成都市高新区创业东
路高新大厦
申请人 中国科学院大学
(72)发明人 王启卫 韩洁 曾祥贵 黄晴菲
范挺 曾凡琼 罗媛 朱槿
(74)专利代理机构 成都睿道专利代理事务所
(普通合伙) 51217
代理人 贺理兴
(51)Int.Cl.
C07J 41/00(2006.01)
(54)发明名称
方法
(57)摘要
本发明提供了一种甘氨胆酸酯的制备方法、
一种甘氨胆酸酯以及一种甘氨胆酸的制备方法，
本发明的甘氨胆酸酯的制备方法，使用氮杂卡宾
衍生物作为缩合试剂，在较广的溶剂范围内通过
“一锅法”就能高效完成甘氨胆酸酯的合成，收率
大多数甘氨胆酸酯的制备，能够更好的适用于放
大及工业化生产。权利要求书3页 说明书9页CN 112390844 A 2021.02.23
C N 112390844
A
1.一种甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，式III所示的胆酸类化合物与式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐在缩合剂的作用下发生缩合反应，生成式V所示的甘氨胆酸酯，
其中，n＝1或2，R3为甲基或乙基；
所述缩合剂为式Ia和式Ib所示的任意一种或两种物质的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种；R1，R2各自独立地选自C1-C4的烷基或者任意位置被一个或多个C1-C4的烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为式Iaa、式Iab、式Iba和式Ibb中的任意一种或多种物质的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1所述缩合反应的具体步骤包括：
将式III所示的胆酸类化合物，式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐，式Ia或式Ib的缩合剂及碱性物质按照一
定比例混合后加入溶剂；在20-100℃下反应5～20h，制得式V所示的甘氨胆酸酯。
4.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中胆酸类化合物
为鹅去氧胆酸、nor-鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、nor-熊去氧胆酸中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述胆酸类化合物、所述缩合剂和所述甘氨酸酯或其盐酸盐的摩尔比为1:1:1-1:6:6。
6.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、三乙胺、磷酸钾和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、丙酮、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
8.一种如式V所示的甘氨胆酸酯，由权利要求1-7任一所述方法制得，
其中，n＝1或2，R3为甲基或乙基。
9.根据权利要求8所述的甘氨胆酸酯，其特征在于，为式Va所示的甘氨鹅去氧胆酸酯、式Vb所示的甘氨熊去氧胆酸酯、式Vc所示的甘氨nor-鹅去氧胆酸酯和式Vd所示的甘氨nor-熊去氧胆酸酯中的至少一种，
其中，R3为甲基或乙基。
10.一种甘氨胆酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)，式V所示的甘氨酸酯在碱性条件下发生水解反应得到式VI所示的甘氨胆酸化合
物，
其中，式V所示的甘氨胆酸酯由权利要求1-7任一所述方法制得；
步骤(1)中，所述碱性条件下水解为在氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液中进行水解。
甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法技术领域
[0001]本发明属于医药化工技术领域，具体地说，涉及一种甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法。
背景技术
[0002]胆酸是一类人体内源性亲水性胆汁酸，可有效原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及病毒性肝炎等多种胆汁淤积性疾病。胆酸在分泌到胆囊之前，通过BA -CoA 氨基酸N -酰化酶转移酶(BAAT)与甘氨酸结合，形成甘氨胆酸，随胆汁排入小肠，随后进入肝脏，不断地进行并形成人体内肝肠循环。在人体中，胆酸N -酰化过程中的改变和缺陷是导致一系列严重肝病的原因，有研究表明可以使用甘氨胆酸作为人体内胆酸合成及代谢过程异常的诊断工具。
[0003]此外，有研究表明，甘氨胆酸盐能显著抑制鼻腔粘膜内蛋白水解酶的活性，降低胰岛素在粘膜内的降解速度，对整个呼吸道水解蛋白酶的活性都有一定的抑制作用。也有报道指出，甘氨胆酸对于弗氏完全佐剂所致炎症大鼠外周血中的一氧化氮含量具有显著降低作用，表明甘氨胆酸具有显著的抗炎作用。
[0004]基于甘氨胆酸在药物及生物诊疗中的一系列重要应用，发展简单高效的甘氨胆酸合成技术具有十分重要的意义。
[0005]目前，国内外关于甘氨胆酸或其衍生物的制备方法主要有以下三种：叠氮化法、混合酸酐法和缩合剂法。
[0006]1937年，Frank Cortese(JACS.1937,5(2):532.)报道了使用叠氮化法制备甘氨胆酸的方法。该方法在低温条件下制备叠氮胆酸中间体，该中间体再进一步与甘氨酸反应得到相应的甘氨胆酸。由于该
中间体叠氮胆酸的稳定性较差且存在一定安全隐患，因此在大量制备方面存在一定的缺陷。
[0007]2010年，龚启明等人报道了混合酸酐法，以熊去氧胆酸为原料，与氯甲酸乙酯反应形成混酐，再与甘氨酸乙酯反应得到甘氨熊去氧胆酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到甘氨熊去氧胆酸，收率可达到90％以上。2014年，叶俊等人报道了使用混合酸酐法制备甘氨胆酸钠的方法，以氯甲酸乙酯作为活化试剂，胆酸经过活化后与甘氨酸反应得到甘氨胆酸，分离后继续与氢氧化钠反应得到高纯度的甘氨胆酸钠。这类反应在反应过程中使用了属于管制类药品且剧毒的氯甲酸乙酯，从安全性方面考虑其在工业生产中存在一定缺陷，不适合大规模制备反应。
[0008]2012年，Qingyong Li(Letters in Drug Design&Discovery.2012,9:573-580)报道了利用N -羟基琥珀酸亚胺活化胆酸羧基形成活性中间体，该中间体进一步与甘氨酸反应，以DMSO作为溶剂，在三乙胺做催化剂的条件下得到目标产物甘氨胆酸。这种方法由于底物甘氨酸的溶解性差，中间体与甘氨酸的缩合反应必须使用二甲亚砜做溶剂，该溶剂极性大、沸点高，后处理操作复杂；而且该方法需要分两步进行，操作不简便。
[0009]1997年，Toshiaki Momose等(lipids.1997,32:775-778.)公开了一种在室温条件
说 明 书
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