(10)申请公布号 CN 101926985 A
(43)申请公布日 2010.12.29C N 101926985 A
*CN101926985A*
(21)申请号 200910148510.2
(22)申请日 2009.06.26
A61K 38/48(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)
A61K 9/19(2006.01)
A61P 7/02(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
A61P 7/00(2006.01)
A61P 27/16(2006.01)
(71)申请人北京儒展生化药物研究中心
地址100190 北京市海淀区中关村北一条2
号(中国科学院理化技术研究所西红
楼202室)
(72)发明人孙启良
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及血栓性疾病的蚓激酶注射
剂。蚓激酶注射剂能够快速水解纤维蛋白原和纤
维蛋白，通过降纤和溶栓双重作用，达到血栓
性疾病的优良效果。该制剂在临床上可用于
(1)急性脑梗塞，
包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作；(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛；(3)四
肢血管病，包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎；
(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态；(5)
突发性耳聋；(6)肺栓塞等疾病。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页
权 利 要 求 书
CN 101926985 A1/1页
1.一种蚓激酶的用途，其特征在于，它被用于制备血栓性疾病的注射剂。
2.如权利要求1所述的蚓激酶，其特征在于，分子量在10000-35000之间的多组分的蚓激酶同工酶。
3.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂，其特征在于，该注射剂包括粉针剂和水针剂。
4.如权利要求1所述的蚓激酶的用途，其特征在于，所述蚓激酶制成注射剂后用于以下疾病：(1)急性脑梗塞，包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作；(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛；(3)四肢血管病，包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎等；(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态；(5)突发性耳聋；(6)肺栓塞等。
5.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂，其特征在于，蚓激酶用于多次给药降纤的安全有效量为20000-100000u/人/次。
6.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂，其特征在于，蚓激酶用于单次给药溶栓的安全有效量为150000-600000u/人/次。
血栓性疾病的蚓激酶注射剂
技术领域
[0001] 本发明属于血栓性疾病药物领域。具体地本发明涉及蚓激酶注射剂在血栓性疾病上的用途以及蚓激酶注射剂的药用剂量。
背景技术
[0002] 血栓形成(thrombosis)是指在一定条件下，血液有形成分在血管(多数为小血管)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等4种。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。
[0003] 血栓栓塞(thromboembolism)是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和(或)器官缺血、缺氧、坏死(动脉血栓)及瘀血、水肿(静脉血栓)的病理过程。
[0004] 以上两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健
康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。现将主要的血栓类疾病介绍如下：
[0005] 脑血栓脑血栓是缺血性脑血管疾病中最常见的一种，主要是在高血压及动脉粥样硬化基础上，脑动脉血管壁增厚，管腔狭窄，管壁内膜粗糙不平，血流速度减慢。当狭窄的脑血管发生完全堵塞，便导致局部脑组织缺血、软化、坏死等病理改变，从而产生偏瘫、失语、感觉障碍等一系列神经功能障碍的症状，称为脑血栓。
[0006] 脑栓塞医学上把人体血液循环中出现的并随血流流动的某些异物，如凝血块、动脉粥硬化斑脱落的碎斑块、脂肪组织及气泡等，称为栓子。当栓子堵塞血管，造成血流中断，局部脑组织缺血、缺氧甚至软化、坏死，便出现与脑血栓相同的临床症状，称为脑栓塞。脑栓塞多发生于颈内动脉系统。
[0007] 脑梗塞是由各种原因导致脑动脉血管闭塞或阻塞后，使脑组织缺血缺氧而引起的脑组织软化及坏死。
[0008] 冠心病冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。按临床分类，冠心病分为心绞痛、心肌梗塞和猝死。冠心病是由于供应心脏营养物质的血管--冠状动脉发生了粥样硬化所致。心脏的活动需要消耗大量的氧，因此，心脏要正常活动，就必须有足够的血液及氧的供给，冠状动脉发生动脉粥样硬化病变，管腔逐渐变窄，通过的血液减少，心脏得不到足量的氧和能量，就会引起收缩无力，心肌代谢
产物堆积，引起胸闷、胸痛、气憋等心绞痛症状，如果冠状动脉完全被血栓堵塞，就会使受其供应部分的心肌发生缺血坏死，即所谓的″心肌梗塞″。
[0009] 突发性耳聋突发性耳聋是由于血管痉挛、栓塞、血栓形成、血管受压、血管内狭窄、出血、血液凝固性增高、动脉血压波动以及其他血管障碍，因缺氧而使螺旋器感觉结构发生变性。皮肤粘膜显微镜可以观察到突发性耳聋病例中存在血管内“淤塞”现象，认为这种现象可能造成内耳微循环障碍而导致突发性耳聋。其病理生理机制是病理性血管内红细胞凝
聚→血液粘度增加→血流速度下降→缺氧→渗透性增加、组织水肿、血液浓缩、小血栓形成→组织损伤。
[0010] 上述血栓性疾病均与纤维蛋白原直接相关，纤维蛋白原是一种容易测到的直接卷入血栓形成的急性相蛋白质，其升高与冠心病的不良临床后果有关，也是血浆中主要凝集蛋白，在血液中起止血、增加血液粘度作用，还可增加血栓的发生率。纤维蛋白原促进心血管事件的发生可能与下述原因有关：(1)纤维蛋白原分子量大，三维结构不对称，极易形成网状结构蛋白，使得血浆粘度、全血粘度均升高；(2)纤维蛋白原是ADP诱导的血小板剂聚集反应的一个成分，促进血栓的形成；(3)纤维蛋白原激活组织纤溶酶原激活物抑制剂，进一步影响血管内皮功能。
[0011] 蚓激酶是从蚯蚓中提取的一类能水解纤维蛋白原和纤维蛋白的酶类。蚓激酶不是单一的一种酶，
而是具有相同功能的多种蛋白水解酶的总称。因此，
“蚓激酶”该术语包括蚓激酶各种同工酶及其活性衍生物。此外，术语“蚓激酶”既包括天然的蚓激酶，也包括重组的或人工合成的蚓激酶。
[0012] 实验结果表明，蚓激酶具有双重功能，除了能直接水解纤维蛋白原和纤维蛋白，还能够激活血纤维蛋白溶酶原(plasminogen)形成血纤维蛋白溶酶(plasmin)，使蚓激酶同时具有间接水解血纤维蛋白的作用。另外，蚓激酶能刺激血管内皮细胞释放tPA，即组织纤溶酶原激活剂，从而增强体内的纤溶作用。
[0013] 目前，国内外市场上使用的蚓激酶只有肠溶胶囊，其中蚓激酶的分子量范围较宽，在10000-60000之间，纯度较低，比活力仅仅不小于20000u/mg，不符合注射剂的要求，仅适用于口服制剂。每人每次口服蚓激酶肠溶胶囊的含量虽然高达600000u，但由于口服制剂吸收入血的速度缓慢，生物利用度低，因此，蚓激酶口服制剂降纤作用缓慢，对急性脑梗塞仅具有预防作用。
[0014] 本发明涉及的蚓激酶注射剂，其蚓激酶分子量范围较窄仅在10000-35000之间。纯度较高，比活力不小于140000u/mg，符合静脉注射剂的要求。因此，蚓激酶注射剂可以采用静脉滴注和静脉推注的方法给药，提高临床作用速度，不仅可以实现降纤法急性血栓性疾病的目的，也可以通过调整给药剂量和给药时间实现溶栓法急性血栓性疾病的目的。
[0015] 但至今还未见用蚓激酶注射剂血栓性疾病的研究报道，也未见血栓栓塞性疾病的蚓激酶注射剂的说明书。
[0016] 本发明的目的之一是提供一种新的血栓性疾病的蚓激酶注射剂；二是提供一种将蚓激酶注射剂用于快速降纤和快速溶栓急性血栓性疾病的用途；三是提供蚓激酶注射剂血栓性疾病的安全有效量，其中包括：(1)蚓激酶用于多次给药降纤的安全有效量为20000-100000u/人/次。(2)蚓激酶用于单次给药溶栓的安全有效量为150000-600000u/人/次。
[0017] 降纤的作用机制为蚓激酶注射剂通过水解纤维蛋白原，降低纤维蛋白原的含量，从而表现出抗血液凝集效应，自然地打断血栓形成过程，并降低患者血液粘度，改善患者血液循环包括脑部微循环和内耳微循环，增加血氧饱和度，达到血栓性疾病的目的。其特点是小剂量多次静脉滴注。
[0018] 溶栓的作用机制为蚓激酶注射剂通过直接和间接作用水解纤维蛋白，使其降
解为可溶性多肽，使形成的血栓溶解，栓塞的心脑血管再通，恢复血液循环和供氧，达到血栓性疾病的目的。其特点是大剂量单次静脉推注。
附图说明
[0019] 图1是电泳法测定蚓激酶注射液对纤维蛋白原的水解作用。其中标准蛋白的分子量为14400、20100、31000、43000、66200、97400。纤原是纤维蛋白原未与蚓激酶稀释液相混合的样品。0、1/3、1/2、1、2、3、4、5、10、20、30、60分钟(反应时间)分别表示纤维蛋白原与蚓激酶稀释液相混合，37℃保温不同时间后的样品。
[0020] 如本文所用术语“蚓激酶注射剂”指从蚯蚓中提取纯化的一类能水解纤维蛋白原和纤维蛋白的蚓激酶同功酶，其分子量在10000-35000之间，纯度较高，比活力不小于140000u/mg，细菌内毒素、过敏反应和异常毒性等质量控制指标均符合静脉注射剂的要求。注射剂包括粉针剂和水针剂。
[0021] 蚓激酶分离工艺，采用本发明人在2000年11月14日申请并获得发明专利证书的专利中的方法，其发明专利号为：00132716.X。该文献在此引用作为参考。
[0022] 至于蚯蚓的种类，没有任何特别限制。从所有的蚯蚓品种中都可提取出蚓激酶。合适的蚯蚓品种包括(但并不限于)：双胸蚓、赤子爱胜蚓、锯齿远蚓、广地龙。
发明内容
[0023] 蚓激酶肠溶胶囊的安全有效量为600000u/人/次，由于口服制剂吸收入血的速度缓慢，生物利用度低，只能通过降纤作用对急性脑梗塞产生预防作用，不能达到快速降纤和溶栓的效果。然
而，蚓激酶注射剂快速降纤血栓性疾病的安全有效量为20000-100000u/人/次，仅为口服胶囊的1/30-1/6。并且蚓激酶注射剂在150000-600000u/人/次的条件下可以产生快速的溶栓效果。表明：蚓激酶注射剂安全有效量低，临床作用迅速，疗效确切，具有显著优点和创新性。
[0024] 蚓激酶肠溶胶囊的临床使用范围仅为急性脑梗塞的预防；而蚓激酶注射剂的临床范围包括但不局限于下列内容：(1)急性脑梗塞，包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作；(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛；(3)四肢血管病，包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎等；(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态；(5)突发性耳聋；(6)肺栓塞等。[0025] 本文中，术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的效果而无显著的不良反应(如过敏、热原和出血不良反应)。
[0026] 一般蚓激酶用于多次给药降纤的安全有效量为20000-100000u/人/次。最佳的安全有效量为40000-60000u/人/次。降纤的疾病主要包括：急性脑梗塞、不稳定性心绞痛、血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态和突发性耳聋等。其降纤的效果和范围是蚓激酶肠溶胶囊所不能达到的。
[0027] 一般蚓激酶用于单次给药溶栓的安全有效量为150000-600000u/人/次。最佳的安全有效量为250000-500000u/人/次。溶栓的疾病主要包括：急性心肌梗塞、股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎和肺栓塞等。其溶栓的效果和范围也是蚓激酶肠溶胶囊所不具备的。
[0028] 本发明中蚓激酶注射剂的优点在于：蚓激酶注射剂可以采用静脉滴注或静脉推注
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