(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011280070.9
(22)申请日 2020.11.16
(71)申请人 安徽双鹤药业有限责任公司
地址 241000 安徽省芜湖市三山区芜湖绿
食品经济开发区
(72)发明人 朱兵善 师玉保 罗琴香
(74)专利代理机构 郑州欧凯专利代理事务所
(普通合伙) 41166
代理人 杨岭
(51)Int.Cl.
A61K 33/14(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61P 3/12(2006.01)
A61K 31/7004(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了葡萄糖氯化钠注射液成品ph
控制方法，包括如下步骤：S1选取溶质为葡萄糖
和氯化钠，溶剂为注射用水，辅料为活性炭和氢
0.9g、注射用水100ml；
S2葡萄糖氯化钠注射液产品的制备：原料称量、浓配、稀配、中间体检测、灌
过程，确认浓配、稀配、灭菌三个工序为成品PH指
标的重点影响工序，需要逐个进行分析并控制。
本发明的目的是为了固化葡萄糖氯化钠注射液
生产流程中的关键环节和步骤，明确关键的影响
因子，
从而确保产品中关键的指标PH稳定可控。权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 112546065 A 2021.03.26
C N 112546065
A
1.葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1选取溶质为葡萄糖和氯化钠，溶剂为注射用水，辅料为活性炭和氢氧化钠，每100ml 产品含有：葡萄糖5g、氯化钠0.9g、注射用水100ml；
S2葡萄糖氯化钠注射液产品的制备：原料称量、浓配、稀配、中间体检测、灌装、封口、灭菌、灯检和包装；
S3根据产品的生产过程，确认浓配、稀配、灭菌三个工序为成品PH指标的重点影响工序，需要逐个进行分析并控制；
S31浓配工序包含以下流程：原料称量、加注射用水、加原料、加辅料、加热到100摄氏度、转移稀配；
S32稀配工序包含以下流程：加注射用水、脓配药液转移、加水定容、降温、加入氢氧化钠辅料。
2.搅拌循环混匀、中间体检测、灌装；
S33灭菌工序包含以下流程：产品码放、灭菌注水、灭菌升温、灭菌恒温、，灭菌降温、产品出柜；
S4根据前期的研究结果，确认产品在生产过程中影响PH的关键点为溶质之间的相互作用、中间产品的PH控制、产品的受热量，而产品的受热时间和受热温度直接影响产品受热量，故确定溶质相互作用、中间产品PH控制、受热时间、受热温度四者为影响成品PH的最重要因素；
S5根据前期确认的影响因素，开展单因子影响实验、多因子交叉实验，结合各企业的生产实际，到最佳的因素配比，从而将葡萄糖氯化钠注射液成品PH控制在稳定的范围；
S51原料：葡萄糖需使用无水葡萄糖，不能使用一水合葡萄糖，注射用水温度控制在85‑95℃；
S52浓配：浓配投料前，先加入注射用水，控制物料的浓度在30%（g/ml ）以下，投料时，先加入葡萄糖，再加入氯化钠，最后加入活性炭，投料结束需立即升温，将温度升至100℃，整个升温时间不能高于20分钟，到达指定温度后，需尽快转移至稀配工序，从浓配投料开始到物料全部转移至稀配的时间不能多于2小时；
S53稀配：中间体PH需控制在5.4‑5.8，稳定在5.5最佳， 从浓配药液进入稀配开始至稀配药液灌装结束的时间不能高于10小时；
S54灭菌：采用121℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在121‑122℃之间；采用115℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在115‑116℃之间，灭菌升温段的时间不能超出35分钟， 灭菌降温段的时间不能超出35分钟。
权 利 要 求 书1/1页CN 112546065 A
葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法
技术领域
[0001]本发明涉及大容量注射剂产品技术领域，尤其涉及葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法。
背景技术
[0002]注射剂是药品中一类非常重要的剂型，而大容量注射剂因其能够直接入血，快速到达病灶部位而达到效果，从而在临床上被广泛的使用，葡萄糖氯化钠注射液作为大容量注射剂中最基本的品种，在临床上起到非常重要的作用。随着国家经济水平的提高，人民的健康意识也在逐渐增强，药品的安全性、有效性、质量可控性显得至关重要，2019年又伴随着新《药品管理法》的出台实施，对药品质量又提出了更高的要求，而葡萄糖氯化钠成品中PH指标不稳定一直是行业内的瓶颈问题，多家企业在生产过程中均出现指标不稳定的情况，基本都是处于下限的边缘，也一直没有获得有效的解决方案，行业内也迫切需求能够到突破口，以更优的方法保障药品的质量。
[0003]葡萄糖氯化钠注射液现有的技术都是通过：称量‑配制‑灌装‑灭菌‑灯检‑包装几个流程制备而成，技术工艺中对批量、投料顺序、生产时间、浓度、中间产品PH等方面的限制条件比较宽，对影响因子
的识别不是十分的严谨，生产过程中控制条件不够细化，从而导致产品的最终指标存在不稳定的情况，多家企业在生产中出现过较低的批次，不仅给企业带来经济上的损失，同时不利用药品质量风险的控制。
[0004]中国药典》规定，葡萄糖氯化钠注射液成品PH的范围为3.5‑5.5，目前行业内部分企业的水平在3.7‑3.9左右，基本靠近下限。
[0005]葡萄糖氯化钠注射液成品PH指标较低的原因为生产过程中葡萄糖受热分解为5‑HMF，进而分解为HCOOH，HCOOH具有酸性，从而导致PH下降。
发明内容
[0006]基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法。
[0007]本发明提出的葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法，，包括如下步骤：S1选取溶质为葡萄糖和氯化钠，溶剂为注射用水，辅料为活性炭和氢氧化钠，每100ml产品含有：葡萄糖5g、氯化钠0.9g、注射用水100ml；
S2葡萄糖氯化钠注射液产品的制备：原料称量、浓配、稀配、中间体检测、灌装、封口、灭菌、灯检和包装；
S3根据产品的生产过程，确认浓配、稀配、灭菌三个工序为成品PH指标的重点影响工序，需要逐个进行分析并控制；
S31浓配工序包含以下流程：原料称量、加注射用水、加原料、加辅料、加热到100摄氏度、转移稀配；
S32稀配工序包含以下流程：加注射用水、脓配药液转移、加水定容、降温、加入氢
氧化钠辅料。搅拌循环混匀、中间体检测、灌装；
S33灭菌工序包含以下流程：产品码放、灭菌注水、灭菌升温、灭菌恒温、，灭菌降温、产品出柜；
S4根据前期的研究结果，确认产品在生产过程中影响PH的关键点为溶质之间的相互作用、中间产品的PH控制、产品的受热量，而产品的受热时间和受热温度直接影响产品受热量，故确定溶质相互作用、中间产品PH控制、受热时间、受热温度四者为影响成品PH的最重要因素；
S5根据前期确认的影响因素，开展单因子影响实验、多因子交叉实验，结合各企业的生产实际，到最佳的因素配比，从而将葡萄糖氯化钠注射液成品PH控制在稳定的范围；
S51原料：葡萄糖需使用无水葡萄糖，不能使用一水合葡萄糖，注射用水温度控制在85‑95℃；
S52浓配：浓配投料前，先加入注射用水，控制物料的浓度在30%（g/ml）以下，投料时，先加入葡萄糖，再加入氯化钠，最后加入活性炭，投料结束需立即升温，将温度升至100℃，整个升温时间不能高于20分钟，到达指定温度后，需尽快转移至稀配工序，从浓配投料开始到物料全部转移至稀配的时间不能多于2小时；
S53稀配：中间体PH需控制在5.4‑5.8，稳定在5.5最佳， 从浓配药液进入稀配开始至稀配药液灌装结束的时间不能高于10小时；
S54灭菌：采用121℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在121‑122℃之间；采用115℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在115‑116℃之间，灭菌升温段的时间不能超出35分钟， 灭菌降温段的时间不能超出35分钟。
[0008]本发明中，所述葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法，可以将葡萄糖氯化钠注射液成品PH稳定在4.0以上，80%的批次都可以稳定在4.2以上，在不改变现有产品生产工艺的情况下，通过对局部工艺流程的梳理，利用化学知识，结合生产实践经验，配合相关研究文献，进行多项试验，达到较好效果，可以持续推广到所有企业此品种的生产过程中，能为企业节约更多的成本投入，可以提高药品质量，降低生产过程中的质量风险，保障人民用药安全；
本发明的目的是为了固化葡萄糖氯化钠注射液生产流程中的关键环节和步骤，明确关键的影响因子，
从而确保产品中关键的指标PH稳定可控。
附图说明
[0009]图1为本发明提出的葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法的影响因素图。
具体实施方式
[0010]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。[0011]参照图1，葡萄糖氯化钠注射液成品ph控制方法，包括如下步骤：
S1选取溶质为葡萄糖和氯化钠，溶剂为注射用水，辅料为活性炭和氢氧化钠，每100ml产品含有：葡萄糖5g、氯化钠0.9g、注射用水100ml；
S2葡萄糖氯化钠注射液产品的制备：原料称量、浓配、稀配、中间体检测、灌装、封
口、灭菌、灯检和包装；
S3根据产品的生产过程，确认浓配、稀配、灭菌三个工序为成品PH指标的重点影响工序，需要逐个进行分析并控制；
S31浓配工序包含以下流程：原料称量、加注射用水、加原料、加辅料、加热到100摄氏度、转移稀配；
S32稀配工序包含以下流程：加注射用水、脓配药液转移、加水定容、降温、加入氢氧化钠辅料。搅拌循环混匀、中间体检测、灌装；
S33灭菌工序包含以下流程：产品码放、灭菌注水、灭菌升温、灭菌恒温、，灭菌降温、产品出柜；
S4根据前期的研究结果，确认产品在生产过程中影响PH的关键点为溶质之间的相互作用、中间产品的PH控制、产品的受热量，而产品的受热时间和受热温度直接影响产品受热量，故确定溶质相互作用、中间产品PH控制、受热时间、受热温度四者为影响成品PH的最重要因素；
S5根据前期确认的影响因素，开展单因子影响实验、多因子交叉实验，结合各企业的生产实际，到最佳的因素配比，从而将葡萄糖氯化钠注射液成品PH控制在稳定的范围；
S51原料：葡萄糖需使用无水葡萄糖，不能使用一水合葡萄糖，注射用水温度控制在85‑95℃；
S52浓配：浓配投料前，先加入注射用水，控制物料的浓度在30%（g/ml）以下，投料时，先加入葡萄糖，再加入氯化钠，最后加入活性炭，投料结束需立即升温，将温度升至100℃，整个升温时间不能高于20分钟，到达指定温度后，需尽快转移至稀配工序，从浓配投料开始到物料全部转移至稀配的时
间不能多于2小时；
S53稀配：中间体PH需控制在5.4‑5.8，稳定在5.5最佳， 从浓配药液进入稀配开始至稀配药液灌装结束的时间不能高于10小时；
S54灭菌：采用121℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在121‑122℃之间；采用115℃的灭菌温度，灭菌恒温段的温度需控制在115‑116℃之间，灭菌升温段的时间不能超出35分钟， 灭菌降温段的时间不能超出35分钟。
[0012]本发明：选取溶质为葡萄糖和氯化钠，溶剂为注射用水，辅料为活性炭和氢氧化钠，每100ml产品含有：葡萄糖5g、氯化钠0.9g、注射用水100ml；葡萄糖氯化钠注射液产品的制备：原料称量、浓配、稀配、中间体检测、灌装、封口、灭菌、灯检和包装；根据产品的生产过程，确认浓配、稀配、灭菌三个工序为成品PH指标的重点影响工序，需要逐个进行分析并控制；浓配工序包含以下流程：原料称量、加注射用水、加原料、加辅料、加热到100摄氏度、转移稀配；稀配工序包含以下流程：加注射用水、脓配药液转移、加水定容、降温、加入氢氧化钠辅料。搅拌循环混匀、中间体检测、灌装；灭菌工序包含以下流程：产品码放、灭菌注水、灭菌升温、灭菌恒温、，灭菌降温、产品出柜；根据前期的研究结果，确认产品在生产过程中影响PH的关键点为溶质之间的相互作用、中间产品的PH控制、产品的受热量，而产品的受热时间和受热温度直接影响产品受热量，故确定溶质相互作用、中间
产品PH控制、受热时间、受热温度四者为影响成品PH的最重要因素；根据前期确认的影响因素，开展单因子影响实验、多因子交叉实验，结合各企业的生产实际，到最佳的因素配比，从而将葡萄糖氯化钠注射液成品PH控制在稳定的范围；原料：葡萄糖需使用无水葡萄糖，不能使用一水合葡萄糖，注
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