(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.07.30
C N 103951677
A (21)申请号 201410098665.0
(22)申请日 2014.03.17
C07D 498/08(2006.01)
(71)申请人四川省长征药业股份有限公司
地址614001 四川省乐山市市中区长青路
448号
(72)发明人林学辉 李建 胡君
(74)专利代理机构北京超凡志成知识产权代理
事务所(普通合伙) 11371
代理人吴开磊
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了利福喷丁的制备方法，步骤如
下：以利福霉素S 为起始物，在第一有机溶剂中与
二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；在
第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使中间体利
福噁嗪水解开环；利福噁嗪的水解产物与1-氨
基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；对利福
淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁
成品。该制备方法采用还原剂能够起到抗氧化的
作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，
并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒
均匀，稳定性好，解决了现有技术利福喷丁工艺中
杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书6页(10)申请公布号CN 103951677 A
1.一种利福喷丁制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；
C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；
D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。
2.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为以下一种或多种：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。
3.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为以下一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；催化剂为亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素中的一种或两种；还原剂为亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述分段式结晶包括：
第一段结晶，保温在50-70℃，向所述过滤后得到的滤液中快速滴加结晶溶剂，进行恒温结晶，待肉眼可见晶体时进入第二段结晶；
所述第二段结晶，降低所述结晶溶剂滴加速度，并停止保温，自然降温，进行自然结晶，待大量晶体析出后，进入第三段结晶；
所述第三段结晶，降低结晶溶剂滴加速度，所述结晶溶剂滴加完后用冷却水降温，间歇式搅拌，冷却至20℃以下后停止搅拌、静置。
5.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为甲酸、磷酸、冰醋酸、盐酸、枸橼酸、乙醇、VC的水溶液中的一种或两种。
6.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第一段结晶中，所述结晶溶剂滴加速度为100～200L/h；所述第二段结晶中，温度为18-35℃，所述结晶溶剂滴加速度为50～100L/h；所述第三段结晶，温度为20℃以下，所述结晶溶剂滴加速度为10～50L/h。
7.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述间歇式搅拌的操作方法为：每30-60分钟搅拌5-10分钟；所述静置的时间为2小时以上。
8.根据权利要求1-7任一项所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述洗涤为三段式洗涤，所述三段式洗涤包括：
第一段醇洗，对所述第一分离后固体晶体用甲醇、丁醇、乙醇中的一种或两种进行洗涤；
第二段水洗，再用纯化水对所述第一段醇洗后的所述固体晶体进行洗涤；
第三段泡洗，再用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、维生素Ｃ、山梨酸的纯化水溶液中的一种或两种以上对第二段水洗后的所述固体晶体进行洗涤。
9.根据权利要求1-7任一项中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述浸泡为二段式浸泡，所述二段式浸泡包括：
第一段动态浸泡，对所述干燥后的利福喷丁干粗品用亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸、纯化水中的一种或二种及以上进行浸泡，在50～100转/
分的转速下搅拌，浸泡2～6小时；
第二段静态浸泡，待动态浸泡后，停止搅拌再浸泡1小时以上。
10.根据权利要求1-7任一项中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述淋洗为对所述第三分离的固体物用乙醇进行多次淋洗。
利福喷丁的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药品领域，具体而言，涉及利福喷丁的制备方法。
背景技术
[0002] 根据资料和专利文献的记载，目前，在公开的药物合成数据库中，利福喷丁的工艺路线如下：0.01ml的3-醛基利福霉素SV溶于四氢呋喃，在室温下加入0.011mol的1-氨基-4-环戊基哌嗪。反应用薄层跟踪，至原料点消失。蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得利福喷丁，收率为55%，熔点179～180℃。此方法采用四氢呋喃作为溶剂，由于四氢呋喃易于氧化，易将醛基氧化成羧基，增加杂质，降低产率。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于提供利福喷丁的制备方法，以解决上述的问题。
[0004] 在本发明实施例提供了一种利福喷丁制备方法，包括以下步骤：
[0005] A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
[0006] B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；[0007] C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；[0008] D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。[0009] 在一些实施例中，优选为，所述第一有机溶
剂为以下一种或多种：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。
[0010] 在一些实施例中，优选为，所述第二有机溶剂为以下一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；催化剂为亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素中的一种或两种；还原剂为亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸中的一种或多种。[0011] 在一些实施例中，优选为，所述分段式结晶包括：第一段结晶，保温在50-70℃，向所述过滤后得到的滤液中快速滴加结晶溶剂，进行恒温结晶，待肉眼可见晶体时进入第二段结晶；所述第二段结晶，降低所述结晶溶剂滴加速度，并停止保温，自然降温，进行自然结晶，待大量晶体析出后，进入第三段结晶；所述第三段结晶，降低结晶溶剂滴加速度，所述结晶溶剂滴加完后用冷却水降温，间歇式搅拌，冷却至20℃以下后停止搅拌、静置。[0012] 在一些实施例中，优选为，所述结晶溶剂为甲酸、磷酸、冰醋酸、盐酸、枸橼酸、乙醇、VC的水溶液中的一种或两种。
[0013] 在一些实施例中，优选为，所述第一段结晶中，所述结晶溶剂滴加速度为100～200L/h；所述第二段结晶中，温度为18-35℃，所述结晶溶剂滴加速度为50～100L/h；所述第三段结晶，温度为20℃以下，所述结晶溶剂滴加速度为10～50L/h。
[0014] 在一些实施例中，优选为，所述间歇式搅拌的操作方法为：每30-60分钟搅拌5-10分钟；所述静置的时间为2小时以上。
[0015] 在一些实施例中，优选为，所述洗涤为三段式洗涤，所述三段式洗涤包括：第一段醇洗，对所述第一分离后固体晶体用甲醇、丁醇、乙醇中的一种或两种进行洗涤；第二段水洗，再用纯化水对所述第一段醇洗后的所述固体晶体进行洗涤；第三段泡洗，再用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、维生素Ｃ、山梨酸的纯化水溶液中的一种或两种以上对第二段水洗后的所述固体晶体进行洗涤。
[0016] 在一些实施例中，优选为，所述浸泡为二段式浸泡，所述二段式浸泡包括：第一段动态浸泡，对所述干燥后的利福喷丁干粗品用亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸、纯化水中的一种或二种及以上进行浸泡，在50～100转/分的转速下搅拌，浸泡2～6小时；第二段静态浸泡，待动态浸泡后，停止搅拌再浸泡1小时以上。[0017] 在一些实施例中，优选为，所述淋洗为对所述第三分离的固体物用乙醇进行多次淋洗。
[0018] 本发明实施例提供的利福喷丁的制备方法，与现有技术相比，以利福霉素S为起始物，先制成中间体利福噁嗪，利用第二有机溶剂、催化剂、还原剂使中间体利福噁嗪水解开环，然后水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液，对利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、采用不同溶剂的多段式洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。其中，采用还原剂能够起到抗氧化的作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好，解决了现有
技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
具体实施方式
[0019] 下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。
[0020] 本发明实施例提供了一种利福喷丁的制备方法，包括以下步骤：
[0021] A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
[0022] B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；[0023] C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；[0024] D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。[0025] 以利福霉素S为起始物，先制成中间体利福噁嗪，利用第二有机溶剂、催化剂、还原剂使中间体利福噁嗪水解开环，然后水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液，对利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、采用不同溶剂的多段式洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。其中，采用还原剂能够起到抗氧化的作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好，解决了现有技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
[0026] 接下来，本发明将通过一些具体实施例来详细描述该利福喷丁的制备方法：[0027] 步骤101，制备利福噁嗪；
[0028] 该利福噁嗪的制备方法可以采用现有技术中的制备方法，比如：
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