(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011226493.2
(22)申请日 2020.11.06
(71)申请人 南京远淑医药科技有限公司
地址 210033 江苏省南京市栖霞区纬地路9
号江苏生命科技园F7-311
(72)发明人 王凯 周太勇 王显康
(74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司
32206
代理人 朱欣欣
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法，
环得到化合物2，化合物2在一定条件下羰基被还
原得到化合物3，化合物3经过氯代反应得到化合
物4，化合物4经过氰基取代反应得到化合物5，化
合物5经过碳氮不饱和键还原得到化合物6，化合
物6与溴化氰反应、盐酸成盐酸盐，得到化合物7；
本发明原料采用大宗化工用品，价格及其低廉，
反应条件温和，避免了叠氮化合物的使用，适合
大规模的工业化生产，本发明制备的盐酸依匹斯
汀纯度高，成本低廉，
更具有市场竞争力。权利要求书2页 说明书9页 附图9页CN 112028897 A 2020.12.04
C N 112028897
A
1.一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，所述合成工艺路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
（1）以邻苯二甲酸酐与苯胺混合反应后，制得化合物1；
（2）将化合物1与脱水剂混合反应后，制得化合物2；
（3）将化合物2与Pd/C催化剂混合反应后，制得化合物3；
（4）将化合物3与脱水剂混合反应后，制得化合物4；
（5）将化合物4与氰化试剂混合反应后，制得化合物5；
（6）将化合物5与催化剂、还原剂混合反应后，得到化合物6；
（7）将化合物6与溴化氰、缚酸剂混合反应后，通入氯化氢气体，得到盐酸依匹斯汀。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所用溶剂为二氯甲烷、、甲醇、乙醇、苯、甲苯中的任意一种或几种；步骤（1）的反应温度25℃-120℃，反应时间为1-8h。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所用脱水剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸中的任意一种或几种；步骤（2）的反应温度为50℃-110℃，反应时间为2-10h。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、醋酸中的任意一种或几种；步骤（3）的反应温度为30℃-80℃，反应时间为4-12h，反应压力为0.3MPa-2MPa。
6.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（4）中所用脱水剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸中的任意一种或几种；步骤（4）的反应温度为80℃-120℃，反应时间为2-8h。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（5）中氰化试剂为、、铁中的任意一种或几种。
8.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（6）中催化剂为六水合氯化镍、氯化铟中的一种或两种；还原剂为硼氢化钠。
9.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：步骤（7）中缚酸剂为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺中的任意一种或几种。
10.根据权利要求2所述的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中邻苯二甲酸酐与苯胺的摩尔比为1:1-5；
步骤（2）中化合物1与脱水剂的质量比为1:3-10；
步骤（3）中化合物2与Pd/C催化剂的质量比为1：0.05-0.1；
步骤（4）中化合物3与脱水剂的质量比为1:5-10；
步骤（5）中化合物4与氰化试剂的摩尔比为1:1-3；
步骤（6）中化合物5与催化剂、还原剂的摩尔比为1:0.05-0.2:1-5；步骤（7）中化合物6与溴化氰、缚酸剂的摩尔比为1:1-3:1-3。
一种盐酸依匹斯汀的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于合成技术领域，特别涉及一种合成盐酸依匹斯汀的新方法。
背景技术
[0002]近年来，随着人口基数的增长及过敏性反应的发病率的不断增加，抗组胺药的市场需求也呈现出逐年上升的趋势。盐酸依匹斯汀作为第二代H1抗组胺药物，1994年在日本上市，后陆续在韩国、德国等国家上市，2004年中国部分药企获批生产。盐酸依匹斯汀适应症广泛，在湿疹、荨麻疹、过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎时具有很好的疗效。盐酸依匹斯汀对H1受体具有高度的选择性和特异亲和力，能够迅速彻底的消除过敏症状。不会穿透血脑屏障，从而不会导致嗜睡及头晕的症状产生。盐
酸依匹斯汀适应症非常广泛，不仅适用于皮肤过敏类的皮肤生理过敏反应，同时对过敏性支气管哮喘以及过敏性鼻炎都有良好的效果。依匹斯汀药品对H1受体拥有高度选择性和特异亲和力，在多重机制的相互作用下，能迅速、彻底的消去过敏病状，并且没有嗜睡等不良情况，抗过敏作用相比于传统药物更为强大。
[0003]中国专利CN101130544采用6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为原料，以氨气为氮源引入胺基合成6-（氨甲基）-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓，再经还原碳氮双键得到6-(氨甲基)-6,11-二氢二苯并氮杂卓，溴化氰环合合成依匹斯汀。该专利与已有报道文献区别在于以氨气为氮源引入胺基，引入胺的方法简单直接，氨气廉价易得，不需要后续脱保护反应，但是反应需要压力较高，工业条件较难满足，且氨气利用率不高，污染大气，不符合绿发展的理念。
[0004]。
[0005]中国专利CN107141297B采用2-苄基苯胺与N-取代基甘氨酸反应为起始原料，原料N-取代基甘氨酸中所含有的氨基的位置正是后续所需引入胺基的位置，避免了一步引入胺基的反应，但是2-苄基
苯胺与N-取代基甘氨酸反应时所需反应条件较原有胺基与酰氯反应难度较大，收率较低，而且胺基需要脱保护基才能进行后续反应。N-取代基甘氨酸原料不易大批量获得，价格较邻苯二甲酰亚胺钾贵很多，该反应路线在工业生产中不具备价格优势。
[0006]。
[0007]以蒽醌为起始原料，通过合成重要中间体6-氯-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓为基础，使用叠氮酸，通过Schmidt反应插入酰胺合成二苯并[b,e]氮杂卓-6，11-二酮、钯炭加氢选择性还原羰基得到5H-二苯并[B,E]氮杂卓-6(11H)-酮、三氯氧磷进行氯代得到6-氯-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓、与反应得到6-氰基-11H-二苯并氮杂卓，碳氮不饱和键还原得到6-(氨甲基)-6,11-二氢二苯并氮杂卓、溴化氰成环六步反应合成依匹斯汀。该专利的合成过程中使用了叠氮化合物，叠氮化合物具有易爆性、高毒性，大大增
加了生产过程中的操作的危险性，在还原时使用氢化铝，氢化锂铝活性极高，极易与水或醇反应放出氢气而爆炸，增加了对生产设备的要求。
[0008]。
[0009]日本专利JP2004292364以2-苄基苯胺为原料，通过酰化反应合成N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺、多聚磷酸关七环合成重要中间体6-氯甲基吗吩烷啶，再与邻苯二甲酰亚胺取代合成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基]-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓，经钯碳加氢、水合肼和氢氧化钠水解得到6-(氨甲基)-6,11-二氢二苯并氮杂卓，最后溴化氰成环六步反应合成依匹斯汀，该合成路线从起始原料开始合成，反应步骤简短，每步反应收率较高，但是起始原料较贵，导致最终产品成本较高。
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