不知不觉，这个系列已经写了5篇，但还有很多问题没有说清楚，越写越觉得⾃⼰陷⼊了⼀个深渊。趁着这个周末，还是赶紧画个句号算了吧。 关于药物的原创发明和改良，不断有知情⼈给我提供新的信息。总的结论没有变化，药物的发明和改良，主要是韩太云药师的功劳，与临床医师⼏乎没有关系。有⽼员⼯回忆，⼤约在80年代初，进⾏过含轻粉和不含轻粉的⼩型临床对照试验，结论是没有区别，所以，就去掉了轻粉。但是，这个极其重要的试验却没有任何记录，也没有在⾃1973年以来的任何⽂章中出现，诚为可惜！按照这⼀说法，可能早在1984年前，癌灵⼀号就已经是单纯的三氧化⼆砷了。另外，三氧化⼆砷从⼀开始⾃砒⽯中提取到直接⽤化学试剂，也不清楚具体的时间。说明书和论⽂中直到90年代初，成分还有砒⽯。但多位知情⼈和药剂科当事⼈均肯定，很早就单⽤三氧化⼆砷化学制剂了。三氧化⼆砷化学原料是从湖北武汉⼀家化⼯⼚买的，为了买这个，还通过公安安全部门办了各种复杂的证明和⼿续。所以，癌灵⼀号后来的制备过程实际上很简单，就是⽤⽣理盐⽔勾兑三氧化⼆砷成已知的适宜浓度就⾏了。仅仅是出于院内制剂保密的原因，才⼀直⽤癌灵⼀号的名称，也才⼀直把轻粉列为成分。 要证明以上过程其实很简单。胡晓晨家属和学⽣⼿中还保留有90年代前的针剂实物，拿到药检所检测⼀下成分就可以了。哈医⼤⼀院在药⼚搬家过程中失去了很多原始资料，但在公安部门应该有原始的证明
记录，在湖北化⼯⼚也许可以到购买记录。相关部门愿不愿意花这个精⼒去调查去彻底搞清真相可能才是问题。
关于疗法的发明。⼀直到90年代初，从发表的论⽂来看，中医科已经认识到APL的特殊疗效。但不同医⽣的认识是不同的，以三个⼈为代表：
张亭栋（和李元善）的认识是模糊的，⼀直到1990年，他⼀直强调的是癌灵⼀号要和化疗联合，还要结和中医辨证，才能取得最好疗效（也没有超过单纯化疗）；他虽然明确提到对M3最有效，但⽂章中实际数据显⽰的是对⽩⾎病各型都有疗效，M3甚⾄不如别的类型。
孙鸿德第⼀次在回顾总结中明确癌灵⼀号APL有特殊疗效。但是，他同样要结合中医辨证；并且，他刻意隐瞒了32例APL同时做化疗的事实。
胡晓晨是最早（1983年）撇开中医辨证和化疗，单⽤癌灵⼀号急性⽩⾎病且注意到对M3最有效的⼈，但只发表了会议⽂章，影响不⼤；他的“单⽤癌灵⼀号”主张在中医科也不是主流。1991年后，他开始⼤量单⽤砷剂M3取得⾼于单纯化疗的效果，但这已经是1995年的事了（110例APL的总结⽂章）。
以上是前五回的总结和补充。
话说到了1990年代初，经过中医科持续⼗多年的艰苦⽽低效的探索，已经模模糊糊认识到砷剂对M3有特殊疗效。这时，哈医⼤⼀院⾎液科作为⽣⼒军参加了进来。
实际上，⾎液科⼀开始也参加了砷剂⽩⾎病的探索。早在1972年，普内科关继仁主任就接受任务⽤⾃制剂癌灵⼀号慢性⽩⾎病。但关继仁1958年曾经⽤Fowler⽒液过慢性粒细胞⽩⾎病，结论是⽆效。所以他对此没有兴趣，让⾎液科王守仁去做。王守仁做了6例，这就是后来1973年发表的最早的那篇⽂章的背景。后来，普内⾎液组以及后来的⾎液科对癌灵⼀号治⽩⾎病都不屑⼀顾，认为离开化疗癌灵⼀号就⼀⽆是处，事实上中医科确实⼀直离不开化疗（除了胡晓晨的极少数病例）。
90年代后为什么⾎液科突然⼜有兴趣了呢？这个不得⽽知。毫⽆疑问，中医科已经取得的模糊认识对他们有极⼤的启⽰，他们看到了⼀个宝藏。
从1992年开始，⾎液科张鹏教授团队开始三氧化⼆砷APL的临床和机制的研究。积累到1995年发表了⼀篇较以往任何⽂章都严谨、清晰的⽂章（发表在哈医⼤学报上）。显⽰对初治组30例，CR率达到73.33%；难治组42例CR率达到52.38%；其他疗法PR（部分缓解）的13例CR率100%；其他疗法CR的32例则全部进⼀步达到CCR（持续完全缓解）。这是第⼀次看到如此清晰的⾼于化疗的疗效。
同时，极为难得的是已经在⾻髓细胞学基础上明确了其机制是诱导分化和诱导凋亡。之前中医科的各种⽂章涉及到机制时主要⽤的“以毒攻毒”之类的⽆意义模糊语⾔。 虽然很毒，但它APL却不是靠毒杀，⽽是“劝⼈为善”，让停留在早幼阶段的细胞进⼀步
分化下去，变成正常的中晚幼和成熟粒细胞。也让⼀部分进⼊程序化死亡（即凋亡），这与化疗药物的“毒杀”是完全不同的。这两种机制都不在中医想当然的“以毒攻毒”的含义⾥。
但是当然，张鹏揭⽰的这个机制并不是他的原创。关于细胞凋亡现象，世界科学界从1965年就开始观察到；1972年才有“细胞凋亡”这个概念；之后在80年代后期开始由形态学慢慢转向分⼦⽣物学的研究。在⾎液细胞学的临床观察研究中引⼊细胞凋亡的概念要到90年代后才逐渐成熟。
所以，虽然哈医⼤早在80年代初就做了⼤量的癌灵⼀号实体瘤和⽩⾎病的基础研究（主要包括细胞形态学和病理学），观察到了对肝癌动物模型的诱导凋亡现象。但他们可能不知道这就是“凋亡”，没有明确指出这个概念。（下图是哈医⼤⼀院内部研究资料汇编的截图）
在张亭栋1984年发表的⽂章中，引⽤了哈医⼤检验科和病理科的研究结果。显⽰，细胞形态学实际上也已经观察到了“诱导分化”现象；⽽在肝癌动物模型中也观察到了“凋亡”现象。但他对此毫⽆认识，依然执着于中医古⽼理论的“去腐⽣肌、去其邪实”说法，依然认为癌灵⼀号对肿瘤细胞有“特异性杀伤作⽤”。可见，如果没有正确的理论作为基础，你即使观察到了某种现象，也⽆法正确解释，更⽆法扩⼤观察、研究和改⾰应⽤。
所以，之前很多⽂章和研究者认为，哈医⼤只是发明了三氧化⼆砷APL的药物和疗法，并不清楚其机理，这是不成⽴的。⾄少到1995年，⾎液科张鹏团队就已经明确其机理是诱导分化和凋亡。
我也注意到胡晓晨在同⼀年（1995年）发表的⼀篇会议摘要，和张鹏同时，同⼀家医院，同⼀个疾病APL，⼀个117例，⼀个110例，这两个数据太接近了。那么，他们是分别做的，还是共享数据？在张鹏的117例中有没有混⼊中医科的数据呢？有多少？这个⽆法知道确切的答案。
1996年，张鹏团队分别在《中华⾎液学》和《⽩⾎病》上发表⽂章，运⽤细胞形态学和体外细胞培养等实验技术，进⼀步阐明了三氧化⼆砷APL的机制：诱导分化和凋亡。三氧化⼆砷⾄此不再是什么“以毒攻毒”的毒物，⽽是⼀种新的诱导分化剂。
当然，现代医学不可能仅仅满⾜于细胞⽔平的机制研究。这时，上海⾎液研所的团队⼊场了。
上海⽅⾯⼀开始并不相信哈尔滨的成果。据说（未经实际病历的证实），后来有两个⽤全反式维甲酸后复发的病⼈，经哈医⼤胡晓晨教授远程指导⽤三氧化⼆砷注射液获得极⼤成功，这才引起极⼤兴趣。另⼀⽅⾯，张鹏教授为了获得分⼦⽔平的实验证明，也主动派⼈到上海联系合作。后来，⼤约⾃1995-1996年，上海⾎研所选择主要和张亭栋合作（其中故事很复杂，且都是⼝述历史，⽆法证实，本⽂不予详述），运⽤上海的⾼技术条件，在分⼦⽔平进⼀步证实了三氧化⼆砷APL诱导分化和凋亡的机理，⽂章于1986年发表在《中华⾎液学杂志》上。⽂章端的⾼⼤上，内容也不必细表。
作者有18位，其中，马军、张鹏、张亭栋是哈医⼤的，其他主要是上海⾎研所的，还有国外机构的。第⼀作者是陈国强。
更重要的是上海的国际视野，他们在世界⾎液学最权威的杂志《BLOOD》上连续发表了研究成果，引起了国际关注。此后，全世界都来研究三氧化⼆砷APL，取得⼀个⼜⼀个的成果，这些成果⾥当然已经完全没有了中医中药的影⼦，全是现代医学最尖端技术和最先进理念的结晶。
现在，我们做最后⼀次总结：
1、韩太云发明了癌灵⼀号注射液（三氧化⼆砷和微量氯化亚汞），并不断改进，⼤约于1988年前后做成了只含三氧化⼆砷单体的癌灵⼀号注射液；后改名为713注射液，再改名为亚砷酸注射液。
2、哈医⼤⼀院中医科⽤癌灵⼀号⽩⾎病进⾏了艰难探索，由于⽆法摆脱中医辨证、以毒攻毒等理论和联合化疗的束缚，导致进展极为缓慢，⾛了⼗⼏年的弯路；尽管如此，部分医⽣仍然逐步认识到癌灵⼀号对M3更有效；代表⼈物有三（张亭栋、孙鸿德、胡晓晨），其中胡晓晨在单⽤癌灵⼀号，对M3更有效，明确癌灵⼀号注射液的⽤法、剂量、疗程、防治并发症技巧等⽅⾯贡献尤为突出。
3、张鹏进⼀步明确了三氧化⼆砷APL的各种临床分组的疗效，并⾸次清晰准确地描述了细
胞⽔平的机制。
4、上海陈国强等进⼀步在分⼦⽔平证实了哈医⼤的成果，并在后来的“双诱导”实践中发挥了作⽤（和哈医⼤马军教授⼀起），尤其在国际推⼴上起了关键作⽤。但上海与原创发明（⽆论药物还是疗法）⽆关。
5、三氧化⼆砷APL之所以能成功，其理论基础在于：现代药剂学、⽩⾎病FAB分型的发展、分⼦⽣物学、循证医学。没有这些基础，花再长时间也不可能成功。
6、本系列只对最初的发明⼈之争做详细的分析。⾄于后来的专利权和国家科技奖之争，⼈物职业⽣涯的悲欢离合，众多半路杀⼊⼤咖的种种表演等等，虽然可能更令⼈拍案惊奇，但请恕我不敢、不能、不想写下去了。
好了好了，到此为⽌。
最后：
作为仅次于青蒿素的原创药物发明，开启了世界意义的“肿瘤凋亡学”，被国际公认是“APL最有⽣物活性的单个药物（三氧化⼆砷）”，关于它的发明⼈，饶毅教授曾感叹道：“其关键发现者，却默默⽆闻。”
我也不免⼀叹：其关键发现者，真的⾄今默默⽆闻！
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