(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811140966.X
(22)申请日 2018.09.28
(71)申请人 青岛康地恩动物药业有限公司
地址 266111 山东省青岛市城阳区青大工
业园
(72)发明人 孔祥强 张岩 徐峰 刘西锋
(74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限
公司 11002
代理人 王文君 陈征
(51)Int.Cl.
A61K 9/14(2006.01)
A61K 31/4164(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 33/02(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种高水溶性高稳定性的地美
硝唑预混剂。所述地美硝唑预混剂是在地美硝唑
药用水溶性高分子聚合物的重量比为1:0.5～3，
所述地美硝唑与所述药用表面活性剂的重量比
为1:0.05～0.25。本发明所述的地美硝唑预混剂
有效的克服了现有的地美硝唑预混剂溶解性不
易结块稳定性差的问题。权利要求书2页 说明书7页 附图2页CN 109260158 A 2019.01.25
C N 109260158
A
1.一种高水溶性高稳定性的地美硝唑预混剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制得：地美硝唑1份、药用水溶性高分子聚合物0.5～3份、药用表面活性剂0.05～0.25份。
2.根据权利要求1所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述药用水溶性高分子聚合物选自PVA、PVPVA64、PVP K30、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述药用表面活性剂的HLB 值为15～18；
优选的，所述药用表面活性剂选自Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中的一种或多种；
更优选的，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
4.根据权利要求1～3任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、药用水溶性高分子聚合物7～12份、药用表面活性剂1～2份；
优选的，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、PVPVA64或PVP K30 7～12份、药用表面活性剂1～2份；
所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
5.根据权利要求1～4任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述地美硝唑预混剂由如下方式制得：将各组分混合后，置于100～150℃的温度下，充分搅拌，即可；
优选的，将地美硝唑与药用水溶性高分子聚合物充分混合后，再加入药用表面活性剂并充分混合，然后将其置于100～150℃的温度下，热熔挤出，即可。
6.根据权利要求1～5任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，至少还包括抗氧剂、稀释剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸或亚硫酸氢钠中的一种或多种；
和/或，所述稀释剂选自无水葡萄糖、甘露醇、一水乳糖或山梨醇中的一种或多种。
8.根据权利要求6或7所述的口服固体制剂，其特征在于，按重量份计，由包括如下组分制得：
其中，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
9.权利要求6～8任一项所述口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将地美硝唑、药用水溶性高分子聚合物分别粉碎后，过60～100目筛，再将其充分混合；
2)将药用表面活性剂混合至步骤1)所获得的混合物中；充分混匀后，在温度为100～150℃的条件下，热熔挤出，获得地美硝唑预混剂；
优选的，还包括步骤3)，具体为：将抗氧剂、稀释剂充分混合至步骤2)获得的挤出物中，即得。
10.权利要求1～9所述的地美硝唑预混剂在在防治密螺旋体引起的猪痢疾，以及鸡的组织滴虫病及六鞭毛虫病上的应用。
一种高水溶性高稳定性的地美硝唑预混剂
技术领域
[0001]本发明属于兽用化学药物制剂技术领域，具体涉及一种高水溶性高稳定性地美硝唑预混剂。
背景技术
[0002]地美硝唑，动物专用的抗原虫药。作用机理为能抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使氮链发生断裂；对猪原虫如滴虫、毛滴虫、结肠小袋纤毛虫、鞭毛虫、附红细胞体等有效；对厌氧菌(坏死杆菌、梭状芽胞杆菌属、葡萄球菌、肠弧菌)等有显著抑制作用，对介于原虫和细菌之间的螺旋体同样高效，是猪血痢的有效药物。此外，还可以作为生长促进剂，用以促进猪、鸡的生产及提高饲料转化率。地美硝唑作为饲料添加剂时，在饲料加工时先把本品与10-20倍饲料量预混，然后再与所需的饲料总量均匀混合。或者先把本品与适量的载体混合，然后加进饲料里搅拌。在加工配合饲料时，造粒及其他操作过程对本品的效果没有影响。该品可拌入饲料，也可添加于饮水中供畜禽饮用。地美硝唑毒性低，动物耐受性好，无致癌致畸作用。该品在肠道中被迅速吸收，分布于各组织中，经胆道进肠、肝循环。在禽畜体内，经氧化、还原代谢后排出体外。胴体中的残留物，在48h后或烹调后，绝大部分被破坏。在土壤中分解也较快，故不会导致对环境的污染。该品稳定，于干燥处在37℃以下可保存二年。是畜禽促生长剂和高效、低毒的广谱抗原虫药。可用于猪饲料，用量50-100g/t；也可用于鸡饲料，用量125-200g/t。
[0003]地美硝唑本身呈碱性，在碱性条件下，稳定性不好，溶解度低，溶出困难。对于难溶物，其生物利用度常常取决于制剂中固体药物的溶出速率，以一般混合方法制得的粗分散状态的粉末因溶出速率低，往往生物利用度较低。如果采用固体分散体，使药物高度分散在水溶性载体中，则大大改善了药物在动物体内的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度。利用水溶性载体也可以增加难溶性 药物的溶解度，使难溶物可以制成可溶性粉剂，既可以拌料给药又可以饮水给药，这对于养殖现场应用较为方便。
[0004]固体分散技术不仅在提高难溶物的溶出度中效果显著，而且在水溶物的缓控释中也发挥了重要作用。从固体分散体制备方法来分析，无论是熔融法还是溶剂法都转变了药物的物理结构，通常成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。在药剂学上，常将固体分散体长时间贮存后，出现硬度变大、析出结晶或结晶粗化、药物溶出度降低等情况称作老化。老化是固体分散体常见的问题之一，经一段时间放置后，药物分子或微晶重新聚集，分散程度减小，溶解度降低，溶出度下降，甚或含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性降低而影响药物的应用。
[0005]随着养殖业的不断往前发展，规模化养殖场成为时代发展的主流，借助于现代化养殖设备的不断装备，养殖业自动化水平越来越高，降低饲养员劳动强度，提高饲养管理的品质也备受关注。地美硝唑作为临床应用较为广泛的抗原虫药，现有产品均存在溶解度低，稳定性差、药效低等问题。针对地美硝唑预混剂现有制剂存在的诸多不足，采用热熔挤出技
术，制成得高水溶性高度混合分散的产品，药物在水中快速溶出，可以达到很好的临床效果。
发明内容
[0006]本发明的目的在于，提供一种高水溶性高稳定性地美硝唑预混剂，具体是在地美硝唑的基础上，同时添加药用水溶性高分子聚合物以及药用表面活性剂；
[0007]其中，所述地美硝唑与所述药用水溶性高分子聚合物的重量比为1:0.5～3，所述地美硝唑与所述药用表面活性剂的重量比为1:0.05～0.25。
[0008]即，所述地美硝唑预混剂由包括如下重量份的组分制得：地美硝唑1份、药用水溶性高分子聚合物0.5～3份、药用表面活性剂0.05～0.25份。
[0009]本发明研究发现，添加特定比例的药用水溶性高分子聚合物和药用表面活性剂，可以克服现有的地美硝唑预混剂溶解性不高、药物溶出困难、易结块稳定性差的问题。[0010]本发明优选的，所述药用水溶性高分子聚合物选自PVA、PVPVA64P、PVP K30、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000中的一种或多种。
[0011]优选的：所述PVA分子量为16000～20000；
[0012]所述PVPVA64P的分子量为40000左右；
[0013]所述PVP K30的分子量为40000左右；
[0014]所述泊洛沙姆188的分子量为7680～9510。
[0015]其中，上述“左右”大概为39000～41000之间。
[0016]本发明优选的，所述药用表面活性剂的HLB值范围15～18；
[0017]优选选自Tween 80(聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯)、Myrj 49(聚氧乙烯单硬脂酸酯)、Atlas G-2162(聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯)、Brij 35(聚氧乙烯月桂醚)中的一种或多种；
[0018]更优选的，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
[0019]本发明优选的，所述地美硝唑预混剂，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、药用水溶性高分子聚合物7～12份、药用表面活性剂1～2份；
[0020]优选的，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、PVPVA64或PVP K30 7～12份、药用表面活性剂1～2份；
[0021]所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
[0022]本发明优选的，所述地美硝唑预混剂由如下方式制得：将各组分混合后，置于100～150℃的温度下，充分搅拌，即可；
[0023]优选的，将地美硝唑与药用水溶性高分子聚合物充分混合后，再加入药用表面活性剂并充分混合，然后将其置于100～150℃的温度下，热熔挤出，即可。
[0024]更优选的，所述温度为110～130℃。
[0025]本发明为了实现地美硝唑能有更好溶解度和稳定性，以上述地美硝唑预混剂为基础，至少添加抗氧剂、稀释剂中的一种。
[0026]优选的，同时添加抗氧剂、稀释剂。
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