(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811123927.9
(22)申请日 2018.09.26
(66)本国优先权数据
201710877869.8 2017.09.26 CN
(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司
地址 222047 江苏省连云港市经济技术开
发区昆仑山路7号
(72)发明人 陈婵 曹国庆 杨昌永 张连山
(51)Int.Cl.
A61K 31/357(2006.01)
A61K 31/4985(2006.01)
A61P 3/10(2006.01)
A61P 13/12(2006.01)
A61P 27/02(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
A61P 25/00(2006.01)
(54)发明名称
SGLT2抑制剂和DPP -4抑制剂联合在制备治
(57)摘要
本发明涉及SGLT2抑制剂和DPP -4抑制剂联
合在制备糖尿病的药物中的用途。具体而
言，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物
自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，两
者联合具有更显著的降糖效果。权利要求书2页 说明书5页CN 109549939 A 2019.04.02
C N 109549939
A
1.SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中所述SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，
所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病选自I型糖尿病、II型糖尿病，优选II型糖尿病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变，优选糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病神经病变。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述II型糖尿病选自运动疗法和/或饮食疗法血糖控制不佳的II型糖尿病、胰岛素抵抗型II型糖尿病。 5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体和化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体重量比例选自0.01:1-10:1，优选自1:1、9:10、4:5、3:4、7:10、2:3、3:5、8:15、1:2、9:20、2:5、3:8、7:20、1: 3、3:10、4:15、1:4、7:30、9:40、1:5、7:40、1:6、3:20、2:15、1:8、1:10、3:40、1:15、1:20、1: 30、1:40，更优选2:5、3:5、1:5、1:2、9:20、3:10、3:20、4:15、1:4、1:10、1:20、10:1，最优选1:
5、1:10、1:20。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自1-150mg，优选自1-50mg。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的剂量范围选自1-500mg，优选自50-250mg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)的复合物选自化合物(1)与脯氨酸的复合物，更优选化合物(1)与L-脯氨酸的复合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(2)的可药用盐选自磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选磷酸盐。 10.一种药物组合物，含有权利要求1-9任一项所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备糖尿病的药物中
的用途
技术领域
[0001]本发明涉及SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途。
背景技术
[0002]糖尿病是一种具有多种潜在病理生理缺陷的进行性疾病，且随着疾病进展，单药将不能较好维持血糖控制，最终导致失败。此外因长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，常见的糖尿病并发症有糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足，糖尿病心血管并发症，糖尿病神经病变，糖尿病性脑血管病等。目前针对单药不能满足的病理性血糖升高疾病已有多种组合疗法，理想的药物组合物应在多种病理生理途径或靶点上优势互补或药效协同，可应用于血糖控制的各个阶段，且通常耐受性良好，不增加低血糖，心血管事件或体重增加的风险，此外还应满足临床血糖管理，提高患者的依从性。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是目前两种具有明显单药优势的血糖管理药物，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的；DPP-4抑制剂通过使DPP-4失活，从而使GLP-1不分解，进而提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，二者联用在机制上有明显互补优势，目前在临床研究较为充分的联用有恩格列净和利格列汀、达格列净和沙格列汀等([J].Postgraduate Medicine,2017,129(4):409-420)，CN101784286公开了一种含SGLT2抑制剂以及DPP-4抑制剂的组合物包括糖尿病在内的代谢性疾病。
[0003]恩格列净与利格列汀复方药物于2015年在美国上市，用于运动和饮食控制不佳的2型糖尿病(FDA@drug，label)，但上市后FDA的临床监测显示
在服用过程中可能会导致严重的不良反应，包括酮症酸中毒和肾衰竭(FDA/ Drugs/Drug Safety and Availability,on May 15,2015.)，因此二者联用在调控人体糖代谢的作用机制的研究仍然存在着盲区，选择合适的SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂以及二者联用的给药方法对于减少或避免致命的不良反应，并使患者在控制血糖之外取得更多的心血管获益都是探索的重点方向。
[0004]本发明提供了一种新的SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂在制备预防或糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，其制备方法和用于糖尿病、糖尿病并发症的用途已于CN102482290中公开；DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，其制备方法和用于糖尿病、高血糖症、肥胖症等用途已于CN101641361中公开。
[0005]
发明内容
[0006]本发明提供了SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，优选的，所述SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，
[0007]
[0008]所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体，
[0009]
[0010]本发明提供上述SGLT2抑制剂联合上述DPP-4抑制剂作为预防或糖尿病和/或糖尿病并发症的药物，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体。
[0011]本发明优选的实施例方案中，所述糖尿病选自I型糖尿病、II型糖尿病，优选II型糖尿病；所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变，优选糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病神经病变。
[0012]本发明优选的实施例方案中，所述II型糖尿病选自运动疗法和/或饮食疗法血糖控制不佳的II型糖尿病、胰岛素抵抗型II型糖尿病。
[0013]本发明优选的实施例方案中，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体和化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体联合用于糖尿病和/或糖尿病并
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