(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510237198.X
(22)申请日 2015.05.12
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/65(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(71)申请人安徽省兽药研发中心
地址230000 安徽省合肥市双凤大道26号
(72)发明人王丽霞 陈砀桐 余文丁 颜秀梅
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于兽药技术领域，公开一种盐酸多
西环素注射液及其制备工艺，每100ml 该注射液
含有：氯化镁络合剂4.2～12.4g、盐酸多西环素
5～15g、α-吡咯烷酮20～30ml、二甲基甲酰
胺10～20ml、甘油甲缩醛10～20ml、抗氧化剂
0.1～0.2g、助溶剂5～10g、余量为注射用水。本
发明制备的盐酸多西环素注射液产品颜较浅，
稳定性较好，达峰时间较口服剂短，作用迅速，疗
效确切，并且有一定的长效作用，在兽医临床上使
用方便，剂量易于控制，不易受食物和其他药物的
影响，提高了效果和效率。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页CN 105748404 A 2016.07.13
C N 105748404
A
1.盐酸多西环素注射液，其特征在于，每100ml该注射液含有：氯化镁络合剂4.2～1
2.4g、盐酸多西环素5～15g、α-吡咯烷酮20～30ml、二甲基甲酰胺10～20ml、甘油甲缩醛10～20ml、抗氧化剂0.1～0.2g、助溶剂5～10g、余量为注射用水；
该注射液可由下述顺序的步骤制备得到：
①将氯化镁络合剂溶于适量注射用水中；
②向①中依次加入α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甘油甲缩醛加热至55～65℃；
③向②中加入盐酸多西环素，搅拌溶解；
④向③中加入用适量注射用水溶解好的抗氧化剂；
⑤向④中加入助溶剂，全溶后保温15～20分钟；
⑥调节PH值为3.0～5.0，加注射用水定容至100ml。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或抗坏血酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素注射液，其特征在于，所述的助溶剂为柠檬酸钠、pvp、PEG～400、烟酰胺、烟酸或水杨酸钠中的一种。
4.盐酸多西环素注射液制备工艺，其特征在于，该注射液可由下述顺序的步骤制备得到：
①将氯化镁络合剂溶于适量注射用水中；
②向①中依次加入α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甘油甲缩醛加热至60℃；
③向②中加入盐酸多西环素，搅拌溶解；
④向③中加入用适量注射用水溶解好的抗氧化剂；
⑤向④中加入助溶剂，全溶后保温15～20分钟；
⑥向保温后的溶液中加入PH调节剂调节PH值为3.0～5.0，加注射用水定容至100ml；
灌封、灭菌、灯检。
⑦充N
2
5.根据权利要求4所述的盐酸多西环素注射液制备工艺，其特征在于，步骤⑥所述的PH调节剂为乙醇胺。
盐酸多西环素注射液及其制备工艺
技术领域
[0001] 本发明属于兽药技术领域，涉及一种兽用长效盐酸多西环素注射液，还涉及所述注射液的制备方法。
背景技术
[0002] 盐酸多西环素，又名盐酸脱氧土霉素，是半合成的广谱抗生素，抗菌谱与四环素相同，但体内外的抗菌活性比四环素、土霉素强，内服吸收迅速，生物利用度高，有效血药浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，主要用于畜禽由支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、葡萄球菌、链球菌和附红细胞体等引起的疾病。因其疗效独特，毒副作用小，因而在兽医临床上有广泛的应用和开发前景。
[0003] 多西环素的抗菌作用受胃肠道内容物和胃内 pH 值的影响，与钙盐、铁盐或含金属离子钙、镁、铝、铋、铁等药物 ( 包括中草药 ) 同用时可能会与多西环素形成不溶性络合物，减少药物的吸收。
[0004] 盐酸多西环素在酸性或碱性条件下均极易氧化、降解，导致变、析出，盐酸多西环素的极不稳定性制约了其注射液的制备。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于为了弥补多西环素粉剂和片剂等口服剂型临床使用时剂量不以控制，作用较慢以及在畜禽中口服给药时多西环素效价降低的不足，提供了一种作用迅速，剂量准确、疗效确切的盐酸多西环素注射液；
本发明利用多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物以提高盐酸多西环素的溶解度和稳定性，同时优选了影响其稳定性的抗氧化剂，助溶剂，PH值调节剂，还提供了一种安全、稳定的、合理的盐酸多西环素注射液制备工艺。
[0006] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
盐酸多西环素注射液，每100ml该注射液含有：氯化镁络合剂4.2～12.4g、盐酸多西环素5～15g、α-
吡咯烷酮20～30ml、二甲基甲酰胺10～20ml、甘油甲缩醛10～20ml、抗氧化剂0.1～0.2g、助溶剂5～10g、余量为注射用水；
该注射液可由下述顺序的步骤制备得到：
①将氯化镁络合剂溶于适量注射用水中；
②向①中依次加入α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甘油甲缩醛加热至60℃；
③向②中加入盐酸多西环素，搅拌溶解；
④向③中加入用适量注射用水溶解好的抗氧化剂；
⑤向④中加入助溶剂，全溶后保温15～20分钟；
⑥调节PH值为3.0～5.0，加注射用水定容至100ml。
[0007] 优选地，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或抗坏血酸中的一种。
[0008] 优选地，所述的助溶剂为柠檬酸钠、pvp、PEG～400、烟酰胺、烟酸或水杨酸钠中的一种。
[0009] 盐酸多西环素注射液制备工艺，该注射液可由下述顺序的步骤制备得到：
①将氯化镁络合剂溶于适量注射用水中；
②向①中依次加入α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甘油甲缩醛加热至55～65℃；
③向②中加入盐酸多西环素，搅拌溶解；
④向③中加入用适量注射用水溶解好的抗氧化剂；
⑤向④中加入助溶剂，全溶后保温15～20分钟；
⑥向保温后的溶液中加入PH调节剂调节PH值为3.0～5.0，加注射用水定容至100ml；
⑦充N2灌封、灭菌、灯检。
[0010] 步骤⑥所述的PH调节剂为乙醇胺。
[0011] 本发明的有益效果：本发明制备的盐酸多西环素注射液产品颜较浅，稳定性较好，达峰时间较口服剂短，作用迅速，疗效确切，并且有一定的长效作用，在兽医临床上使用方便，剂量易于控制，不易受食物和其他药物的影响，提高了效果和效率。本发明中还应用了助溶剂，不仅能发挥
助溶剂的作用，还能为患畜补充维生素，提供能量；本发明的长效盐酸多西环素注射液在兽医临床上将有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0012] 为了便于本领域技术人员理解，下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。[0013] 注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。本发明制备的盐酸多西环素注射液产品颜较浅，稳定性较好，达峰时间较口服剂短，作用迅速，疗效确切，并且有一定的长效作用，在兽医临床上使用方便，剂量易于控制，不易受食物和其他药物的影响，提高了效果和效率。本发明中还应用了助溶剂，不仅能发挥稳定剂的作用，还能为患畜补充维生素，提供能量。本发明的盐酸多西环素注射液在兽医临床上将有广阔的应用前景。[0014] 本发明使用的抗氧化剂为：亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸（实施例中不一一例举）；
本发明使用的助溶剂为：柠檬酸钠、pvp（聚乙烯吡咯烷酮）、PEG～400（聚乙二醇）、烟酰胺、烟酸、水杨酸钠（实施例中不一一例举）；
本发明使用的PH调节剂为：乙醇胺。
[0015] 本发明使用的络合剂氯化镁主要是金属离子镁起到络合的作用，利用多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物以提高盐酸多西环素的溶解度和稳定性。
[0016] 实施例1
将氯化镁络合剂4.2g溶于10ml注射用水中；依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml加热至60℃；加入5g盐酸多西环素(氯化镁与多西环素摩尔比1.6:1)，搅拌溶解；加入用5ml注射用水溶解好的抗氧化剂亚硫酸氢钠0.1g；加入5g助溶剂烟酰胺，全溶后保温15～20分钟；加入PH调节剂乙醇胺调PH值3.0，然后通过加入注射用水定容至100ml，充入N
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西环素。
2
[0017] 实施例2
将氯化镁络合剂8.4g溶于10ml注射用水中，然后依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml加热至55℃，加入10g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml 注射用水溶解好的亚硫酸氢钠0.2g，加入10g烟酰胺，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西环素。PH值5.0然后注射用水定容至100ml，充N
2
[0018] 实施例3
将氯化镁络合剂12.4g溶于约15ml注射用水中，依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml，加热至60℃，加入15g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml 注射用水溶解好的亚硫酸氢钠0.2g，加入10g烟酰胺，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西PH值3.0～5.0。然后注射用水定容至100ml，充N
2
环素。
[0019] 实施例4
将氯化镁络合剂8.4g溶于约10ml注射用水中，依次加入α-吡咯烷酮30ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml，加热至60℃，加入10g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml 注射用水溶解好的亚硫酸氢钠0.2g，加入5.0g烟酰胺，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调PH值3.0～5.0。然后注射用水定容至100ml，充N
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西
2
环素。
[0020] 实施例5
将氯化镁络合剂8.4g溶于10ml注射用水中，依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml，加热至60℃，加入10g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml注射用水溶解好的亚硫酸氢钠0.2g，加入10g烟酰胺，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调PH
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西环素。
值为4.0，用注射用水定容至100ml，充N
2
[0021] 实施例6
将氯化镁络合剂8.4g溶于10ml注射用水中，依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺10ml、甘油甲缩醛20ml，加热至55℃，加入10g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml注射用水溶解好的亚硫酸氢钠0.2g，加入10g烟酰胺，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调PH
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西环值3.0～5.0。然后注射用水定容至100ml，充N
2
素。
[0022] 实施例7
将氯化镁络合剂8.4g溶于10ml注射用水中，依次加入α-吡咯烷酮20ml、二甲基甲酰胺20ml、甘油甲缩醛10ml，加热至65℃，加入10g盐酸多西环素，搅拌溶解，加入用5ml注射用水溶解好的焦亚硫酸钠0.1g，加入10g柠檬酸钠，全溶后保温15～20分钟，乙醇胺调PH 值3.0～5.0。然后注射用水定容至100ml，充N
灌封、灭菌、灯检，制得100ml盐酸多西环
2
素。
[0023] 抽取实施例1、3、6检测长期稳定性，实验结果如下表1：
表1
豫公网安备41160202000603
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