(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510738559.9
(22)申请日 2015.11.04
C12P 17/12(2006.01)
(71)申请人浙江汇能生物股份有限公司
地址314400 浙江省嘉兴市海宁市长安镇
（农发区）春潮路3号
(72)发明人吴中华 张小朋 陈贵才 徐天华
何奇雷 闻鸣
(74)专利代理机构杭州赛科专利代理事务所
(普通合伙) 33230
代理人周文停
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种盐酸哌替啶的制备方法，
属于镇痛药的合成技术领域。采用甲基二乙醇胺
成中间体3-甲基-4-苯基-4-腈，再在腈水
解酶的催化下水解，经超强酸树脂D001-AlCl 3催
化酯化，并与盐酸反应制得目标产品盐酸哌替啶。
本发明方法合成工艺简单，生产周期短，产品收率
高，环境污染少，对设备无腐蚀，适合工业化生产。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页CN 105349593 A 2016.02.24
C N 105349593
A
1.一种盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1) 在反应容器中加入3-甲基-4-苯基-4-腈、水和腈水解酶，升温至30-35℃，控制PH值为7.5，水解12-15h，40℃以下减压蒸馏除去水，加入无水乙醇，降温至10℃以下过滤，回收腈水解酶； (2) 取步骤(1)所得滤液，向其中加入苯、超强酸树脂D001-AlCl
，升温至回流温度，
3
，滤液经3mol/L的氢脱水酯化反应6-9h，反应液降温至40℃以下，过滤回收D001-AlCl
3
氧化钠水溶液洗涤、静置分层，苯层蒸馏回收苯，剩余物于5-28mm汞柱下减压分馏，收集125-128℃的馏分，即得哌替啶；
(3) 在反应容器中加入步骤(2)所得哌替啶和无水乙醇，搅拌，40℃以下采用干燥的氯化氢气体调节PH
为2.5，室温搅拌20min，减压浓缩，冷却结晶，过滤，滤饼经减压干燥，制得盐酸哌替啶。
2.根据权利要求1所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述3-甲基-4-苯基-4-腈的制备方法为：在反应容器中加入双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐、苯乙腈和苯，于30℃下边搅拌边滴加7.1-8.2%氨基钠-苯溶液，4-6h内滴加完毕后，再将反应液升温至回流温度，反应3-5h，降至室温，静置分层，有机层水洗直至PH为8，再经减压蒸馏浓缩，有结晶析出，过滤，滤饼干燥后得3-甲基-4-苯基-4-腈。
3.根据权利要求2所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐的制备方法为：在反应容器中加入甲基二乙醇胺和二氯乙烷，并于40℃下滴加38-40%固化光气-二氯乙烷溶液，20-40min内滴加完毕后，将反应液升温至65-70℃反应
4.5h，再升温至回流温度反应4.5h，经蒸馏浓缩后，降温至20℃，再经过滤，滤饼干燥即得双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述腈水解酶为NCIB11216腈水解酶。
5.根据权利要求1所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述3-甲基-4-苯基-4-腈、水和腈水解酶的投料质量比为1：1：0.05-0.07；步骤(2)中所述苯
的投料的投料质量为3-甲基-4-苯基-4-腈质量的3-5倍，超强酸树脂D001-AlCl
3
质量为3-甲基-4-苯基-4-腈质量的0.07-0.09倍；步骤(3)中所述无水乙醇的投料质量为哌替啶质量的1.5-2倍。
6.根据权利要求1或4所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述腈水解酶的酶活性≥10U/mg。
7.根据权利要求2所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐、苯乙腈和氨基钠的投料摩尔比为1：0.9-0.98：0.75-0.9，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐与苯总的质量比为1：4.5。
8.根据权利要求3所述的盐酸哌替啶的制备方法，其特征在于，所述甲基二乙醇胺与固化光气的投料摩尔比为1：0.38-0.45，所述甲基二乙醇胺与二氯乙烷总的质量比为1:4-5。
一种盐酸哌替啶的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于镇痛药的合成技术领域，具体涉及一种盐酸哌替啶的制备方法。
背景技术
[0002] 学名哌替啶，又称作唛啶、德美罗、地美露，又称盐酸哌替啶。其盐酸盐为白、无嗅、结晶状的粉末，能溶于水，一般制成针剂的形式。作为人工合成的麻醉药物，普遍地使用于临床，它对人体的作用和机理与相似，但镇痛、麻醉作用较小，仅相当于的1/10-1/8，作用时间维持2-4小时左右。主要作用于中枢神经系统，对心血管、平滑肌亦有一定影响。毒副作用也相应较小，恶心、呕吐、便秘等症状均较轻微，对呼吸系统的抑制作用较弱，一般不会出现呼吸困难及过量使用等问题。
[0003] 连续使用可成瘾，连续使用1-2周便可产生药物依赖性。研究表明，这种依赖性以心理为主，生理为辅，但两者都比的依赖性弱。停药时出现的戒断症状主要有精神萎靡不振、全身不适、流泪流涕、呕吐，腹泻、失眠，严重者也会产生虚脱。一旦停药后则会产生相似于戒断后的戒断综合症。成瘾的患者部分是因为某些疾病而逐渐上瘾的，属于处方药成瘾，不属于。滥用就会成瘾，成为，严重危害人体健康和生命安全。1987年11月28日，国务院发布《麻醉药品管理办法》，将列入其中进行严格管理。
[0004] 目前国内外对盐酸哌替啶的研究较少，合成方法却仍然延续着传统工艺方法：氯乙醇经消除反应制得环氧乙烷，再与甲胺加成反应得二乙醇甲胺，再经氯化亚砜氯化得双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐，再
与苯乙腈缩合反应得3-甲基-4-苯基-4-腈，再经硫酸水解得1-甲基-4-苯基-4-羧基-，再与乙醇酯化、成盐制得模板产物盐酸哌替啶。[0005] 但是，上述传统方法的工艺复杂，成本较高，且反应过程中，使用的硫酸、氯化亚砜等会对环境造成不良影响。因此，如何提高盐酸哌替啶的产品收率，降低成本，将其工艺向绿环保化学方向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。
发明内容
[0006] 为了解决现有的盐酸哌替啶合成过程中，工艺复杂，产品收率低，环境污染大的问题，本发明提供了一种工艺简单、成本低廉、绿环保的一种盐酸哌替啶的制备方法。[0007] 本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
[0008] 一种盐酸哌替啶的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在反应容器中加入3-甲基-4-苯基-4-腈、水和腈水解酶，升温至30-35℃，控制PH值为7.5，水解12-15h，40℃以下减压蒸馏除去水，加入无水乙醇，降温至10℃以下过滤，回收腈水解酶。羧酸是有机合成中的重要中间体，它可以通过氰基的化学水解来获得，通常需要强酸、强碱和高温回流等苛刻条件，而且常伴随有大量盐类形成，给产品的分离纯化带来困难，也造成一定程度的环境污染。用腈水解酶实现氰基的水解，反应条件温和、污染少，无需分离产品。
[0010] (2)取步骤(1)所得滤液，向其中加入苯、超强酸树脂D001-AlCl3，升温至回流温
，滤液经3mol/L的度，脱水酯化反应6-9h，反应液降温至40℃以下，过滤回收D001-AlCl
3
氢氧化钠水溶液洗涤、静置分层，苯层蒸馏回收苯，剩余物于5-28mm汞柱下减压分馏，收集125-128℃的馏分，即得哌替啶。三氯化铝是很活泼的路易斯酸催化剂，能催化许多反应，活性好，但反应初期放热大，易水解，腐蚀性强，对设备要求苛刻，三废多，后处理复杂，以大孔磺酸型离子交换树脂为载体，负载上三氯化铝，制备成固体超强酸，三氯化铝活性改变不大，具有下列突出的优点：生成物易与催化剂分离；催化剂可以重复使用；减少环境污染；对设备无腐蚀；催化反应活性较高。
[0011] (3)在反应容器中加入步骤(2)所得哌替啶和无水乙醇，搅拌，40℃以下采用干燥的氯化氢气体调节PH为2.5，室温搅拌20min，减压浓缩，冷却结晶，过滤，滤饼经减压干燥，制得盐酸哌替啶。
[0012] 作为优选，步骤(1)中所述腈水解酶为NCIB11216腈水解酶。
[0013] 作为优选，步骤(1)中所述3-甲基-4-苯基-4-腈、水和腈水解酶的投料质量比为1：1：0.05-0.07；步骤(2)中所述苯的投料质量为3-甲基-4-苯基-4-腈质量的
的投料质量为3-甲基-4-苯基-4-腈质量的0.07-0.09 3-5倍，超强酸树脂D001-AlCl
3
倍；步骤(3)中所述无水乙醇的投料质量为哌替啶质量的1.5-2倍。
[0014] 作为优选，所述腈水解酶的酶活性≥10U/mg。
[0015] 作为优选，所述3-甲基-4-苯基-4-腈的制备方法为：在反应容器中加入双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐、苯乙腈和苯，于30℃下边搅拌边滴加7.1-8.2％氨基钠-苯溶液，4-6h内滴加完毕后，再将反应液升温至回流温度，反应3-5h，降至室温，静置分层，有机层水洗直至PH为8，再经减压蒸馏浓缩，有结晶析出，过滤，滤饼干燥后得3-甲基-4-苯基-4-腈。
[0016] 更优选，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐、苯乙腈和氨基钠的投料摩尔比为1：0.9-0.98：0.75-0.9，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐与苯总的质量比为1：4.5。[0017] 作为优选，所述双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐的制备方法为：在反应容器中加入甲基二乙醇胺和二氯乙烷，并于40℃下滴加38-40％固化光气(BTC)-二氯乙烷溶液，20-40min内滴加完毕后，将反应液升温至65-70℃反应4.5h，再升温至回流温度反应4.5h，今蒸馏浓缩后，降温至20℃，再经过滤，滤饼干燥即得双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐。[0018] 更优选，所述甲基二乙醇胺与固化光气的投料摩尔比为1：0.38-0.45，所述甲基二乙醇胺与二氯乙烷总的质量比为1:4-5。
[0019] 本发明所述的盐酸哌替啶的合成路线为：
[0020]
[0021] 本发明的有益效果为：
[0022] 1、采用BTC代替氯化亚砜氯化，避免了二氧化硫的排放，有利于环境保护。[0023] 2、腈水解酶代替硫酸水解，且腈水解酶可回收重复利用，对环境友好，降低了对设备的腐蚀。
[0024] 3、酯化时采用强酸树脂催化剂D001-AlCl3催化，且可回收重复利用，大大缩短了反应时间，节约了成本。
[0025] 4、本发明方法合成工艺简单，生产周期短，产品收率高，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
[0026] 以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0027] 实施例1
[0028] (1)中间体双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐的制备
[0029] 于三口瓶中加入甲基二乙醇胺23.83g(0.2mol)、二氯乙烷60g，40℃慢慢滴加质量浓度为39.18％的BTC(22.55g,0.076mol)-二氯乙烷(35g)溶液，20min滴加完毕后于65℃反应4.5h，然后升温至回流温度反应4.5h，蒸馏浓缩后，再降温至20℃，经过滤，滤饼干燥，得双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐37.31g，HPLC纯度为98.75％，收率为95.62％。[0030] (2)中间体3-甲基-4-苯基-4-腈的制备
[0031] 将中间体双(β-氯乙基)甲胺盐酸盐34.68g(0.18mol)、苯乙腈19.4g(0.166mol)、苯86.7g加入到三口瓶中，搅拌下于30℃下滴加质量浓度为7.1％的氨基钠(5.27g,0.135mol)-苯(69g)溶液，约6h加完，
再升温至回流温度，反应3h，降至室温，静止分层，有几层水洗至PH＝8，减压浓缩，结晶，过滤，干燥，得3-甲基-4-苯基-4-腈33.3g，HPLC纯度为98.89％，收率为91.32％。
[0032] (3)哌替啶盐酸盐的制备
[0033] 于三口瓶中加入3-甲基-4-苯基-4-腈32.05g(0.16mol)、水32.05g、腈水解酶1.63g，升温至30℃，PH值控制在7.5，水解12h，40℃以下减压蒸馏除去水，加入无水乙醇145g，10℃以下过滤，回收腈水解酶；
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