(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010660816.2
(22)申请日 2020.07.10
(71)申请人 贵州大学
地址 550000 贵州省贵阳市花溪区
(72)发明人 郑寅 李辉 张福平
(74)专利代理机构 北京细软智谷知识产权代理
有限责任公司 11471
代理人 宋艳艳
(51)Int.Cl.
A61K 9/107(2006.01)
A61K 9/06(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/44(2017.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)A61K 47/14(2006.01)A61K 47/08(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61K 47/18(2006.01)A61K 31/11(2006.01)A61K 31/137(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 31/10(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种高稳定性纳米乳液及纳米
碱性溶液调节水相的pH至7.2‑7.5，使得体系保
持弱碱性，增加纳米乳液中的OH ‑的含量，纳米乳
液中的OH ‑能够被吸附在纳米乳膜的表面，以增
加纳米乳滴膜表面的Zeta电位绝对值，提高纳米
为水相，向水相中加入增稠剂，制备得到纳米乳
粗凝胶，加入三乙醇胺使纳米乳粗凝胶充分交
联，一方面促进纳米乳滴均匀分散在纳米乳凝胶
基质中，另一方面，
提高得到的纳米乳凝胶的稳定性，保证纳米乳凝胶在药物递送过程中能够在 皮肤的横向和纵向均匀分布，提高药物的缓释效
果。权利要求书1页 说明书7页 附图9页CN 111803445 A 2020.10.23
C N 111803445
A
1.一种高稳定性纳米乳液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取药物，溶解于溶剂中，得到药物溶解液；
(2)取乳化剂和1,2-丙二醇混合，得到混合表面活性剂，所述乳化剂与1,2-丙二醇的重量比为5-9:1；
(3)将步骤(2)得到的混合表面活性剂与步骤(1)得到的药物溶解液按照质量比为5-9:1进行均匀混合，得到混合液，然后在8000-20000r/min的高速匀浆条件下向混合液中加入水，所述混合液与水的重量比为6-9:14-11，并调节pH至7.2-7.5，高速匀浆10-60min，形成所述高稳定性纳米乳液。
2.根据权利要求1所述的高稳定性纳米乳液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉桂醛、柠檬醛、丁香酚、香芹酚中的一种。
3.根据权利要求1所述的高稳定性纳米乳液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述药物与溶剂的重量比为1:8-12。
4.根据权利要求1所述的高稳定性纳米乳液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH400、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH60、吐温-80、吐温-60、吐温-
20、蓖麻油聚氧乙烯醚EL -40、司盘-80中的一种。
5.根据权利要求1所述的高稳定性纳米乳液的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，采用0.5-2mol/L的氢氧化钠溶液、0.5-2mol/L氢氧化钾溶液、0.8-1.2mol/L碳酸钠溶液中的一种调节pH。
6.一种纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取权利要求1-5任一所述方法得到的高稳定性的纳米乳液，加入增稠剂，搅拌均匀，得到纳米乳粗凝胶；
(2)向步骤(1)中得到的纳米乳粗凝胶中加入三乙醇胺，在20-25℃条件下以60-120r/min的速率搅拌6-12h，得到所述纳米乳凝胶。
7.根据权利要求6所述的纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述增稠剂为卡波姆934、卡波姆940或卡波姆971。
8.根据权利要求6所述的纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述增稠剂的加入量为纳米乳液的0.5-1.5wt％。
9.根据权利要求6所述的纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述增稠剂的加入量为纳米乳液的3-4wt％。
10.根据权利要求6所述的纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述三乙醇胺的加入量0.02-0.08g/L。
权 利 要 求 书1/1页CN 111803445 A
一种高稳定性纳米乳液及纳米乳凝胶的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于皮肤给药制剂技术领域，具体涉及一种高稳定性纳米乳液及纳米乳凝胶的制备方法。
背景技术
[0002]纳米乳凝胶是指将纳米乳与凝胶基质按照一定比例混合形成的特殊凝胶剂型，该剂型降低纳米乳流动性，提高了纳米乳可应用性。然而现有技术中纳米乳凝胶存在以下技术问题：(1)目前该类剂型制备过程中未考虑pH对纳米乳滴zeta电位影响；(2)现有纳米乳凝胶制备方法存在缺陷，即制备纳米乳
、随后将纳米乳与完全交联的等质量凝胶基质混合，无法保证纳米乳滴在纳米乳凝胶中的均匀分布、无法保证该剂型在皮肤中纵向、横向均匀递送药物。
[0003]目前一现有技术制备了柠檬醛-特比萘芬复方纳米乳凝胶，其通过调节增稠剂含量发现，随增稠剂含量增加(1％，2％和3％)，纳米乳凝胶逐渐由透皮给药系统向局部给药系统过渡，24h累积透皮药物量极显著下降(P<0.01)，其中柠檬醛由1021μg/cm2降低至353μg/cm2、特比萘芬由213μg/cm2降低至74.3μg/cm2；以BBOT标记纳米乳滴，激光共聚焦显微镜示踪药物分布结果显示，随着增稠剂含量增加，虽然药物倾向沉积于表皮层和真皮浅层，但这种分布并不均匀，即药物递送深浅不一，并且仍有相当量的药物进入真皮层。
[0004]目前另一现有技术以卡波姆940凝胶基质制备了特比萘芬纳米乳凝胶(1％卡波姆940，w/w)，透皮试验发现，24h内所制备纳米乳凝胶的透皮速率极显著(P<0.01)高于市售特比萘芬凝胶制剂(兰美抒)，体外皮肤白念珠菌感染试验发现，特比萘芬纳米乳凝胶的真菌清除率显著高于兰美抒组(P<0.01)。
[0005]然而，现有技术制备得到的纳米乳凝胶一方面动力学稳定性欠佳，另一方面，制备纳米乳凝胶仍采用纳米乳与等质量的、交联完全的凝胶基质充分混合的方法，无法保证纳米乳滴均匀分散于凝胶基质中，造成递送药物在皮肤中纵向、横向分布不均匀的问题。
发明内容
[0006]为了解决以上的技术问题，本发明提供一种提高纳米乳凝胶动力学稳定性、提高纳米乳滴分散均匀性的纳米乳凝胶的制备方法。
[0007]本发明的目的是提供一种高稳定性的纳米乳液的制备方法。
[0008]本发明的另一目的是利用上述高稳定性纳米乳液制备纳米乳凝胶的方法。[0009]根据本发明的具体实施方式的高稳定性纳米乳液的制备方法，包括以下步骤：[0010](1)取药物，溶解于溶剂中，得到药物溶解液；
[0011](2)取乳化剂和1,2-丙二醇混合，得到混合表面活性剂，所述乳化剂与1,2-丙二醇的重量比为5-9:1；
[0012](3)将步骤(2)得到的混合表面活性剂与步骤(1)得到的药物溶解液按照质量比为5-9:1进行均匀混合，得到混合液，然后在8000-20000r/min的高速匀浆条件下向混合液中
加入水，所述混合液与水的重量比为6-9:14-11，并调节pH至7.2-7.5，高速匀浆10-60min，形成所述高稳定性纳米乳液。
[0013]本发明提供的高稳定性纳米乳液的制备方法，在制备过程中，首先将药物溶解至有机溶剂中，形成油相；然后取乳化剂与1,2-丙二醇混合以特定的比例混合，得到混合表面活性剂；将混合表面活性剂与油相的药物溶解液进行混合，并且采用碱性溶液调节体系的pH至7.2-7.5，大大增加水相的OH－含量，使纳米乳滴表面吸附更多的OH-，增加纳米乳滴Zeta电位绝对值，纳米乳滴更加稳定、经久放置不聚合。
[0014]优选地，步骤(1)中，所述溶剂为乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉桂醛、柠檬醛、丁香酚、香芹酚中的一种。本发明提供的有机溶剂均为无毒或者低毒的有机溶剂作为药物的载体。
[0015]优选地，步骤(1)中，所述药物与溶剂的重量比为1:8-12。本发明提供的药物与溶剂的重量比在上述的范围内，药物能够更好地溶解在溶剂中，形成均一稳定的药物溶解液。[0016]优选地，步骤(2)中，所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH60、吐温-80、吐温-60、吐温-20、蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40、司盘-80中的一种。本发明中的乳化剂具有乳化和增溶的作用，显著降低药物与水相界面的张力，利用乳化作用增加药物在水中的溶解度，从而有效提高药物的疗效。
[0017]优选地，步骤(3)中，采用0.5-2mol/L的氢氧化钠溶液、0.5-2mol/L氢氧化钾溶液、0.8-1.2mol/L碳酸钠溶液中的一种调节pH。进一步优选地，所述pH调节至7.2-7.4。[0018]本发明以特定浓度的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠溶液为pH调节剂，调节体系的pH至7.2-7.5之间，优选pH在7.2-7.4，从而增加水相的OH－含量，使纳米乳滴表面吸附更多的OH-，增加纳米乳滴Zeta电位绝对值。
[0019]本发明提供一种利用上述纳米乳液制备纳米乳凝胶的方法，包括以下步骤：[0020](1)取上述的方法得到的高稳定性的纳米乳液，加入增稠剂，搅拌均匀，得到纳米乳粗凝胶；
[0021](2)向步骤(1)中得到的纳米乳粗凝胶中加入三乙醇胺，在20-25℃下以60-120r/ min的速率搅拌6-12h，得到所述纳米乳凝胶。
[0022]本发明提供的纳米乳凝胶的制备方法，利用上述方法制备得到纳米乳液，然后以上述的纳米乳液为水相，加入增稠剂，制备得到纳米乳粗凝胶，最后以三乙醇胺调节交联度，制备纳米乳凝胶。本发明提供的方法克服现有技术中纳米乳凝胶的制备方法中分别制备纳米乳和凝胶基质，然后经充分交联的凝胶基质与等质量的纳米乳混匀，无法保证纳米乳滴均匀分散的技术问题，确保纳米乳滴均匀分散于纳米乳凝胶基质中，保证纳米乳凝胶中药物在皮肤中横向和纵向均匀递送，提高药物的缓释效果。
[0023]优选地，步骤(1)中，所述增稠剂为卡波姆934、卡波姆940或卡波姆971。
[0024]优选地，步骤(1)中，所述增稠剂的加入量为纳米乳液的0.5-1.5wt％。本发明中增稠剂的含量为0.5-1.5wt％时适应于透皮给药系统。
[0025]优选地，步骤(1)中，所述增稠剂的加入量为纳米乳液的3-4wt％。本发明中增稠剂的含量为3-4wt％时适应于局部给药系统。
[0026]优选地，步骤(1)中，所述搅拌的温度为20-25℃，搅拌的速率为60-120r/min，搅拌的时间为6-12h。
[0027]优选地，步骤(2)中，所述三乙醇胺的加入量0.02-0.08g/L。
[0028]本发明以三乙醇胺为交联剂，上述加入量的条件下三乙醇胺能够以分子中氨基与卡波姆中大量的羧基进行充分交联反应，从而形成凝胶；该凝胶交联均匀，是均一的液晶型凝胶，凝胶内部纳米乳滴分散均匀；三乙醇胺具有碱性，能够中和卡波姆分子的酸性，有助维持纳米乳凝胶中纳米乳滴的Zeta电位水平，增强纳米乳凝胶稳定性；三乙醇胺价廉、易得便于推广应用。
[0029]本发明的有益效果为：
[0030]本发明提供的高稳定性纳米乳液的制备方法以碱性溶液调节水相的pH至7.2-7.5，使得体系保持弱碱性，增加纳米乳液中的OH-的含量，纳米乳液中的OH-能够被吸附在纳米乳膜的表面，以增加纳米乳滴膜表面的Zeta电位绝对值，提高纳米乳液的稳定性。然后以上述方法得到纳米乳液为水相，向水相中加入增稠剂，制备得到纳米乳粗凝胶，加入三乙醇胺使纳米乳粗凝胶充分交联，一方面促进纳米乳滴均匀分散在纳米乳凝胶基质中，另一方面，提高得到的纳米乳凝胶的稳定性，保证纳米乳凝胶在药物递送过程中能够在皮肤的横向和纵向均匀分布，提高药物的缓释效果。
附图说明
[0031]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0032]图1是对比例1得到的纳米乳液的Zeta电位值；
[0033]图2是实施例1得到的纳米乳液的Zeta电位值；
[0034]图3是实施例2得到的纳米乳液的Zeta电位值；
[0035]图4a是实施例7的纳米乳凝胶离心前的粒径分布；
[0036]图4b是实施例7的纳米乳凝胶离心后的粒径分布；
[0037]图5a是实施例8的纳米乳凝胶离心前的粒径分布；
[0038]图5b是实施例8的纳米乳凝胶离心后的粒径分布；
[0039]图6a是对比例2的纳米乳凝胶离心前的粒径分布；
[0040]图6b是对比例2的纳米乳凝胶离心后的粒径分布；
[0041]图7a是对比例3的纳米乳凝胶离心前的粒径分布；
[0042]图7b是对比例3的纳米乳凝胶离心后的粒径分布；
[0043]图8是实施例9的纳米乳凝胶2h皮肤内药物分布情况示意图；
[0044]图9是对比例4的纳米乳凝胶2h皮肤内药物分布情况示意图；
[0045]图10是实施例10的纳米乳凝胶2h皮肤内药物分布情况示意图；
[0046]图11是对比例5的纳米乳凝胶2h皮肤内药物分布情况示意图。
具体实施方式
[0047]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基
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