专利名称：一种婴幼儿浅表血管瘤的盐酸普萘洛尔凝胶的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及以盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride, PPL · HCl)为活性成分的外用凝胶。 背景技术：
婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天性发育不良，多见于出生时或出生后不久，是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。在新生儿中的发病率为29Γ3%，1岁以下儿童中发病率约为10%，而在早产儿或低体重新生儿中的发病率可高达229Γ30%。好发于头颈、躯干等体表部位，影响美观，且往往毗邻重要器官，影响生理功能甚至危及生命，应积极进行早期，控制生长，促进消退。传统方法很多，如 冷冻、同位素贴敷、激光、药物局部注射、手术切除植皮等，有一定效果，但均存在不同程度的副作用(如留下瘢痕、发生素改变)或风险。自2008年L6aut6-LabMZe等在《新英格 兰医学》首次介绍口服普萘洛尔用于IH的后，为IH的提供了新的思路。随后的多项临床研究证实普萘洛尔对眼部、唇部、耳部、头部、会阴等部位的血管瘤，起效快，疗效好，有望成为血管瘤的一线药物。但口服普萘洛尔在血管瘤的较长用药周期内仍有心率减慢、发绀、气道高反应、粒细胞缺少、腹泻、睡眠改变、血糖降低等不良反应。有研究发现，外用普萘洛尔(直接将药物与宝宝霜或软膏基质混合)对浅表血管瘤有效，提示浅表血管瘤局部给药同样有效，全身给药并非必须手段。尽管其机制尚不明确，可能与降低NO释放而使血管收缩、阻断血管形成的信号通路或诱导血管内皮细胞凋亡等有关。可以确定的是，普萘洛尔在血管瘤瘤体的浓度高低对疗效有明显影响，因此，局部用药是此类血管瘤的潜在方案，可特异性提高病变部位药物浓度而减少全身不良反应。一般外用剂型有软膏剂、擦剂和凝胶剂。凝胶剂作为经皮给药剂型具有制备简单、使用方便等特点，同时还有许多特有的优点可提高药物局部浓度，延长药物的释放或扩散过程；透气性好，能吸收组织渗出液；涂布性好，易洗除等。水性凝胶是一种临床常用的外用半固体制剂。与外用溶液剂相比，凝胶具有起效快，作用时间长，使用方便等优点，还可避免溶液剂在使用时的药物流失导致的剂量不准；与软膏剂相比，具有更好的生物相容性，易清洗、稳定性好，制备工艺条件要求低等特点，且凝胶的粘稠度较软膏低，可能更有利于药物经皮渗透。 发明内容
基于背景技术中的认识，本发明的目的是将PP L · HCl制成一种可经皮吸收的局部婴幼儿浅表血管瘤的凝胶。本发明的婴幼儿浅表血管瘤的盐酸普萘洛尔凝胶是一种无透明或乳白的半流动的凝胶状的外用制剂，该凝胶在皮肤上滞留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，且刺激性小，毒性低，相容性好。为实现上述目的，本发明的技术方案是
一种婴幼儿浅表血管瘤的盐酸普萘洛尔凝胶，由以下质量百分含量的组分组成盐酸普萘洛尔 O. 5% 10· 0%，凝胶基质1.0% 5.0%，经皮促渗剂 0.5% 5.0%，防腐剂0.5% 1.0%，保湿剂5.0% 15.0%，表面活性剂0.2% 2.0%，醇溶剂5.0% 10.0%， 水余量；其中，所述经皮促渗剂选自香叶醇、橙花叔醇、松节油、法尼醇、四氢香叶醇、茴香脑和甘草酸二钾中的一种或几种。一种婴幼儿浅表血管瘤的盐酸普萘洛尔凝胶，优选由以下质量百分含量的组分组成盐酸普萘洛尔2.5% 5%，凝胶基质I. 0% 3%，经皮促渗剂1% 3%，防腐剂O. 5% 1· 0%,保湿剂5. 0% 15· 0%,表面活性剂O. 2% 2· 0%，醇溶剂5. 0% 10. 0%,蒸馏水余量。上述凝胶基质优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CM
C-Na)、卡波姆、透明质酸、聚乙烯醇(PVA)、玻璃酸钠、海藻酸钠和甲基纤维素(MC)中的一种或几种。更优选为羟丙基甲基纤维素。上述防腐剂优选选自羟苯乙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、苯扎溴铵、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。上述经皮促渗剂优选选自香叶醇、橙花叔醇、法尼醇、四氢香叶醇、茴香脑中的一种或几种。所述的保湿剂优选为丙二醇或甘油；所述的表面活性剂优选为聚山梨酯-60或聚山梨酯-80 ;所述的醇溶剂优选为乙醇、丙二醇或异丙醇。一种婴幼儿浅表血管瘤的盐酸普萘洛尔凝胶，其制备方法包括以下步骤(I)按照上述配方比例，称取凝胶基质，加保湿剂分散均匀，再加水搅拌均匀溶胀过夜，得基质A ;另称取盐酸普萘洛尔，加水，水浴溶解，得溶液B;另称取防腐剂、渗透促进齐U、醇溶剂及表面活性剂搅拌溶解，得溶液C ；(2)将溶液B，溶液C加入基质A中，搅拌均匀，即得产品。下面对本发明做进一步的解释和说明盐酸普萘洛尔水溶性好，油水分配系数低，在透皮吸收过程中，高度亲脂性的角质层是其主要屏障。对于该类水溶物，添加经皮促渗剂是一种简单、有效的方法。经皮促渗剂能可逆地改变皮肤角质层屏障功能，不损害任何活性细胞；可以提高皮肤角质层的水合作用，膨胀和软化角质层，同时使汗腺毛囊的开口变大，有利于药物分子通过。其中，萜类促渗剂是一类安全有效的促渗剂，对水溶物具有较好的促渗作用，性质温和，对皮肤刺激小，有的甚至有皮肤保护
作用，特别适用于本研究中的研究对象婴幼儿。经过对萜类促渗剂和药物的基本结构及理化性质的调研，发明人筛选了一系列不同结构的萜类促渗剂。通过考察萜类促渗剂的种类、浓度及联用对PPL ·Ηα经皮渗透的影响，探索PPL · HCl局部渗透规律，筛选出促渗效果最好的促渗剂，增加经皮累积渗透量，以提高血管瘤病变部位局部药物浓度，为PPL · HCl外用IH提供一种参考。另发明人经过实验显示，PPL · HCl在凝胶中的渗透速率和经皮累积渗透量约为软膏的3倍，因而得出凝胶是是较好的选择。研究过程中还重点考察了凝胶基质种类、浓度与新型萜类促渗剂的种类及浓度对凝胶中PPL ·Ηα体外经皮吸收的影响，经处方筛选制得的PPL ·Ηα凝胶的外观性状良好， 光滑细腻，经皮吸收好，能提高病变部位药物浓度而减少不良反应；外用涂抹于皮肤上，能迅速在所选皮肤区域形成在柔韧性薄膜，避免了普通外用制剂可被衣物带走的缺陷，同时用药部位为非密闭状态，透气性好且刺激性小，这将为局部外用浅表血管瘤的可行性及合理的施药形式提供实验依据。另外，临床试验已初步证实PPL -HCl凝胶浅表血管瘤疗效确切，且无明显不良反应，这将为浅表血管瘤提供新的手段。与现有技术相比，本发明的有益效果(I)所选萜类经皮促渗剂对PPL · HCl具有很好的经皮促渗作用，可达到局部浓度；(2)该外用制剂制备简单、成本低、给药方便，特别适用于婴幼儿及老人用药；该外用制剂外用涂抹于皮
肤上，透气性好且刺激性小；(3)该外用制剂用于浅表血管瘤，减少甚至避免口服产生的不良反应；(4)这将为局部外用浅表血管瘤的可行性及合理的施药形式提供实验依据。
图I是实施例1-4制备凝胶体外单位面积经皮累积渗透量-时间曲线(η=5，mean ±SD)；图2是实施例5-9制备凝胶体外单位面积经皮累积渗透量-时间曲线(n=5，mean ±SD)；图3是实施例10-14制备凝胶体外单位面积经皮累积渗透量-时间曲线(n=5，mean ±SD)；图4是浅表血管瘤患者外用PPL · HCl凝胶(5%PPL · HCl凝胶)背部血管瘤前后的对比图片；其中图4a是前，图4b是16天后；图5是浅表血管瘤患者外用PPL · HCl凝胶(5%PPL · HCl凝胶)眼周血管瘤前后的对比图片；其中图5a是前，图5b是19天后；图6是浅表血管瘤患者外用PPL · HCl凝胶(5%PPL · HCl凝胶)颈部血管瘤前后的对比图片；其中图6a是前，图6b是18天后；图7是浅表血管瘤患者外用PPL · HCl凝胶(2. 5%PPL · HCl凝胶)腹部血管瘤前后的对比图片；其中图7a是前，图7b是20天后； 图8是浅表血管瘤患者外用PP L · HCl凝胶(5%PPL · HCl凝胶)耳部血管瘤前后的对比图片；其中图8a是前，图8b是30天后；图9是浅表血管瘤患者外用PPL · HCl凝胶(2. 5%PPL · HCl凝胶)耳部血管瘤前后的对比图片；其中图9a是前，图9b是
12天后。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释和说明，但本发明的保护范围不局限于此。本发明所述百分含量均指质量百分含量。实施例I按以下处方制备凝胶(按IOOg计):PPL *HC1 3g,轻丙基甲基纤维素3g,香叶醇5g,丙二醇10g，吐温-601.0g，羟苯乙酯I. 0g，余量为蒸馏水。实施例2按以下处方制备凝胶(按IOOg计):PPL *HC1 6g,轻丙基甲基纤维素3g,香叶醇5g,丙二醇10g，吐温-601.0g，羟苯乙酯I. 0g，余量为蒸馏水。实施例3按以下处方制备凝胶(按IOOg计):PPL .HCl 10g，羧甲基纤维素钠3g，香叶醇5g，丙二醇10g，吐温-601.0g，羟苯乙酯I. 0g，余量为蒸馏水。实施例4按以下处方制备凝胶(按IOOg计):PPL *HC1 4g,卡波姆3g,香叶醇5g,丙二醇10g,吐温-601. 0g，羟苯乙酯I. 0g，余量为蒸馏水。实施例5按以下处方制备凝胶(按IOOg计)=PPL · HCl 4. 0g，羟丙基甲基纤维素3g，法尼醇5g,丙二醇IOg,吐温-601. Og,轻苯乙酯I. Og,余量为蒸懼水。实施例6按以下处方制备凝胶(按IOOg计):PPL -HCl 4g，羟丙基甲基纤维素3g，茴香脑5g，丙二醇10g，吐温-601.0g，羟苯乙酯I. 0g，余量为蒸馏水。实施例7按以下处方制备凝胶(按IOOg计)=PPL · HCl 4g，羟丙基甲基纤维素3g，甘草酸二钾5g,丙二醇IOg,吐温-601. Og,轻苯乙酉旨I. Og,余量为蒸懼水。实施例8按以下处方制备凝胶(按IOOg计)=PPL · HCl 2. 5g，羟丙基甲基纤
维素3g，四氢香叶醇5g,丙二醇IOg,吐温-601. Og,轻苯乙酯I. Og,余量为蒸懼水。实施例9按以下处方制备凝胶(按IOOg计)=PPL · HCl 2. 5g，羟丙基甲基纤维素3g，橙花叔醇5g,丙二醇IOg,吐温-601. Og,轻苯乙酯I. Og,余量为蒸懼水。实施例10按以下处方制备凝胶(按IOOg计)=PPL · HCl 5g，羟丙基甲基纤维素3g，丙二醇IOg,吐温-601. Og,轻苯乙酯I. Og,余量为蒸懼水。
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