(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611145468.5
(22)申请日 2016.12.13
(71)申请人 湖南亚大制药有限公司
地址 410126 湖南省长沙市芙蓉区亚大路
85号
(72)发明人 张海武
(74)专利代理机构 长沙星耀专利事务所 43205
代理人 张慧 赵静华
(51)Int.Cl.
C07D 295/104(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
一种盐酸乙哌立松的合成方法，包括以下步
骤：取12-18份重的异丙醇、34-40份重的对乙基 苯丙酮、25-30份重的盐酸盐、6-10 份重的
多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流
5-6小时，蒸馏出6-8份重的异丙醇，加入50-60份
重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，
得盐酸乙哌立松粗品。本发明之盐酸乙哌立松的
合成方法，相对于原工艺，可以减少五种生产辅
料，精制后收率达87%以上，原料生产成本降低
26%，能简化生产工艺，缩短生产周期，降低50%的
动力生产成本，
精品纯度≥99%。权利要求书1页 说明书3页CN 106588817 A 2017.04.26
C N 106588817
A
1.一种盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
取12-18份重的异丙醇、34-40份重的对乙基苯丙酮、25-30份重的盐酸盐、6-10 份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5-6小时，蒸馏出6-8份重的异丙醇，加入50-60份重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，得盐酸乙哌立松粗品。
2.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述异丙醇的重量份为16份。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述对乙基苯丙酮的重量份为36 份。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述盐酸盐的重量份为27份。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述多聚甲醛的重量份为7.2份。
权 利 要 求 书1/1页CN 106588817 A
一种盐酸乙哌立松的合成方法
[0001]本发明涉及一种盐酸乙哌立松的合成方法。
背景技术
[0002]盐酸乙哌立松是一种中枢性肌肉松驰药，用于改善颈项肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态，同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。[0003]专利号为ZL 2013 1 0163189.1的中国专利公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法，包括以下步骤：
步骤 a、盐酸盐制备：取21份重的，投入 28 份重的无水乙醇中，开启搅拌，滴加34份重的质量分数为 37% 以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在 90℃以下，PH2～5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到 8～10℃析晶，离心，即得盐酸盐；
步骤 b、曼尼希碱合成：取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26 份重的盐酸盐、7份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却，用 20 份重的异丙醚抽提、除杂二次，水层用 50% 氢氧化钠中和并调节
PH8 ～ 11，再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱 ；
步骤 c、乙哌立松成盐 ：在曼尼希碱液中加入 56 份重的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐 ；反应过程中监测 PH 值，当 PH2～6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤 d、精制：取步骤 c 中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入 60 份重的无水乙醇和 66 份重的丙酮，搅拌溶解 ；加 1 份重的活性炭，57 ～ 60℃回流脱 30 分钟，趁热过滤，滤液冷却到 8～10℃，放置结晶 16 小时，离心结晶，35～40℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
[0004]但以上工艺生产成本高，操作工艺相对复杂，生产周期长，给企业带来较大负担。
发明内容
[0005]本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种盐酸乙哌立松的合成方法，降低生产成本，简化生产工艺，缩短生产周期，更易于现代工业化生产。
[0006]盐酸乙哌立松的反应原理如下：
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，一种盐酸乙哌立松的合成方法，包括以下步骤：
（在原有的盐酸乙哌立松生产工艺基础上，把步骤b和步骤c作出如下的工艺优化）
取12-18份（优选16份）重的异丙醇、34-40份（优选36 份）重的对乙基苯丙酮、25-30份（优选27份）重的盐酸盐、6-10 份（优选7.2份）重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5-6小时，蒸馏出6-8份重的异丙醇，加入50-60份重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，得盐酸乙哌立松粗品。
[0007]原料盐酸盐的获得方法，可通过市售，或可参见现有技术，如ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
[0008]所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法，可参见现有技术，如ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
[0009]本发明之盐酸乙哌立松的合成方法，相对于原工艺，可以减少五种生产辅料，精制后收率达87%以上，原料生产成本降低26%，能简化生产工艺，缩短生产周期，降低50%的动力生产成本，精品纯度≥99%。
具体实施方式
[0010]以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0011]各实施例中，原料盐酸盐的获得方法，参见现有技术，ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
[0012]所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法，参见现有技术，ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
[0013]各实施例中，所得盐酸乙哌立松产品的质量检测（如纯度）的检测方法，参考文件：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-395）-2004Z。
[0014]实施例1
本实施例包括以下步骤：取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依
次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7.2kg异丙醇，加入55kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.6kg，收率88%，纯度99.7%。
[0015]本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，操作简单，生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到88%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
[0016]实施例2
本实施例包括以下步骤：取 16 kg异丙醇、36 kg对乙基苯丙酮、27 kg盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7kg异丙醇，加入55kg 异丙醚，使其结晶，冷却到 8～10℃，离心得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.1kg，收率87.3%，纯度99.5%。
[0017]本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到87.3%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
[0018]实施例3
本实施例包括以下步骤：取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7.6kg异丙醇，加入55kg异丙醚，使其结晶，冷却
到 8～10℃，离心得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.3kg，收率87.5%，纯度99.6%。
[0019]本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到87.5%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
[0020]实施例4
本实施例包括以下步骤：取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg盐酸盐、11.4kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出12.7kg异丙醇，加入87kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松107.3kg, 收率88.2%，纯度99.5%。
[0021]本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到88.2%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
[0022]实施例5
本实施例包括以下步骤：取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg盐酸盐、11.4kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出13.1kg异丙醇，加入87kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松108.3kg，收率89%，
纯度99.3%。本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到89%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
[0023]需要说明的是，在本文中，术语“包括”、 “包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括哪些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0024]本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化，也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合 ；这些改进润饰、变化或组合，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。
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