脓毒症是宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症具有高发病率和高病死率的特点，是全球危重症患者的主要死亡病因之一。虽然早期炎性因子"风暴"导致器官损伤，后期免疫抑制与预后不良紧密相关，但是炎性因子抗体疗法及静脉注射免疫球蛋白等并未能显著降低脓毒症病死率。2020年"拯救脓毒症运动"儿童脓毒性休克国际指南提出：细胞能量耗竭是诸多脓毒症方式失败的潜在原因，脓毒症代谢（营养和免疫干预）是必要的。现就营养代谢分子在脓毒症营养和免疫调节方面的最新研究进展进行综述，以期为脓毒症辅助代谢提供新思路。 1 脓毒症与免疫细胞代谢异常
脓毒症发生发展伴随机体代谢紊乱，最终导致器官功能障碍。近五年来，脓毒症免疫代谢备受关注，改善免疫细胞代谢紊乱有望为脓毒症带来新的希望。
1.1 脓毒症代谢紊乱与器官功能障碍：
脓毒症早期应激激素和促炎因子诱导糖异生及胰岛素抵抗，表现为应激性高血糖；随后，糖
酵解、肝糖原分解和脂解作用增强，脂肪酸氧化增强，肌肉组织蛋白质分解，出现恶病质倾向；最终，多器官功能障碍时，细胞代谢表现为适应性速率减慢。
1.2 脓毒症免疫细胞内代谢紊乱与免疫功能失调：
抗炎与促炎反应在脓毒症进展中同时存在，免疫细胞代谢途径与炎症反应状态（促炎或抗炎）紧密相关。脓毒症早期，先天免疫细胞内氧化磷酸化转换为葡萄糖摄取和糖酵解增加，呈高炎症状态。乳酸是糖酵解的产物，是诱导巨噬细胞M1极化，发挥促炎作用的主要调节因子[6]。脓毒症急性期巨噬细胞糖酵解由缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）介导；免疫耐受时，HIF-1α通路受抑制，促进代谢途径由糖酵解向脂肪酸β氧化转换，抗炎反应增强；该过程受Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、转录因子、代谢物质及激酶等调节。精准检测代谢物种类和水平有望成为评估脓毒症免疫状态的潜在新方法。
2 脓毒症相关外周血代谢谱
脓毒症的代谢病理机制表现为高度异质性，代谢组学技术的发展为解析其复杂机制提供了
技术手段。血浆代谢图谱检测显示，与健康志愿者相比，脓毒症患者表现为脂质代谢增强，能量代谢和氨基酸代谢（除氨酸代谢增强）减弱。一项针对脓毒症患者的前瞻性观察性研究显示，与存活组相比，死亡组血中组氨酸浓度升高，天冬酰胺和脯氨酸浓度降低；而合并休克时表现出精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、缬氨酸和氨酸降低，组氨酸和苯丙氨酸升高，但以上氨基酸与脓毒症严重程度及预后的关联仍需大样本临床研究验证。Khaliq等[9]通过对比脓毒症与非脓毒症危重患者血浆脂质代谢谱差异提出了维持细胞脂质代谢产物水平"安全范围"这一理念，血浆脂质代谢产物水平偏离这一"安全范围"与脓毒症病死率有关。最新基于儿童脓毒症血浆代谢组学的研究显示，核黄素、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、异鼠李糖、甘胆酸、甘露糖和谷氨酸在脓毒症患儿血清中显著升高，而脂类代谢物（磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂醇、磷脂酰甘油）、寡肽、硫酸吲哚酚和糖类代谢物L-岩藻糖-1-磷酸盐血清水平显著降低；通路富集分析揭示脂肪酸代谢可能在脓毒症发病机制中发挥重要作用。
动物干预实验的代谢组学数据分析证实，血必净可通过改善能量代谢、葡萄糖和氨基酸代谢紊乱来缓解盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture，CLP）致脓毒症模型大鼠的肝肾损伤，死亡率显著下降[11]。一项纳入127例脓毒症患者的单中心前瞻性研究显示，血
必净可抑制外周血炎性介质如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），增加CD14+单核细胞人白细胞DR抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）表达，进而发挥免疫调理作用，改善预后[12]。代谢组学揭示了脓毒症发生发展中代谢图谱的变化，营养支持虽已形成共识，但是营养分子以及代谢途径关键调控因子的营养干预作用和机制值得深入关注。
3 营养代谢分子的营养和免疫调节作用
3.1 氨基酸与脓毒症
3.1.1 氨基酸代谢紊乱特征：
脓毒症患者血清氨基酸代谢谱变化与蛋白质分解增强、合成减少有关。氨基酸代谢紊乱是机体应激反应的重要体现，即支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）诱导胰岛素抵抗，BCAA以及精氨酸通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/mTOR和AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路抑制糖脂生物合成。基于氨基酸与糖脂代谢的交互调节作用，氨基酸有望成为脓毒症患者潜在的营养调节剂。
3.1.2 氨基酸的营养调节作用：
氨基酸营养可以补充机体缺乏的氨基酸，改善氮平衡。然而，多项高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果显示，早期给予外源性氨基酸并不能使危重患者获益[14,15,16]，甚至有研究表明，早期补充氨基酸存在风险，潜在机制与氨基酸经AMPK/mTOR途径抑制肝脏和肌肉细胞自噬有关[17]。Luiking等[18]针对脓毒性休克患者的一项随机双盲安慰剂对照平行研究显示，延长静脉注射L-精氨酸的时间（72 h）不能改善局部血流灌注和器官功能。故氨基酸补充时机和临床营养价值均需进一步证实。
3.1.3 氨基酸的免疫调节作用：
除营养功能外，氨基酸的免疫调节作用近年来愈发受到重视，其中氨基酸调控巨噬细胞功能最为常见。BCAA可以抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞一氧化氮的产生，抑制诱导型一氧化氮合酶以及促炎细胞因子IL-6和环氧化酶2的mRNA表达，起到抗炎作用[19]。谷氨酰胺（glutamine，Gln）是巨噬细胞吞噬和分泌活性的必要营养素，脓毒症发生发展中免疫细胞对Gln的需求增加导致Gln缺乏，从而导致免疫抑制；IL-4可依赖核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptorγ，PPARγ）促进Gl
n代谢而引起巨噬细胞的替代激活。Ser是LPS诱导巨噬细胞IL-1β mRNA表达所必需的，抑制Ser从头合成关键酶磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）可以有效提高内毒素血症小鼠的存活率，提示饮食中减少Ser含量联合PHGDH抑制剂可能会改善脓毒症高炎症状态。
氨基酸对淋巴细胞也有免疫调节作用。给8~14日龄大鼠腹腔注射L-精氨酸和L-瓜氨酸后上调NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶Sirtuin1（SIRT1）进而上调叉头样转录因子3（forkhead box P3，FOXP3），刺激辅助性T细胞0（helper T cell 0，Th0）分泌转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），TGF-β与受体结合，进而增加调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）分泌IL-10和TGF-β（仅L-瓜氨酸）[22]。在CLP致脓毒症小鼠模型中，早期（CLP后3 h）和晚期（CLP后10 h）给予Gln可显著抑制脓毒症引起的CD3+、CD4+、CD8+ T细胞程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）表达增强；用Gln预处理2周可使CLP小鼠（72 h处死）诱导更平衡的血液Th细胞极化（Th1/Th2比值升高），维持T细胞数量，防止脾脏CD4+ T细胞凋亡，提示Gln改善免疫功能与T细胞数量、分型和功能密切相关，但具体的信号通路/分子机制仍需进一步研究。
氨基酸为脓毒症免疫提供了新思路，但目前单一氨基酸的脓毒症免疫调节以动物和细胞实验研究为主，尚需深入开展临床研究。
3.2 脂肪酸类代谢分子与脓毒症
3.2.1 脂代谢紊乱特征：
脓毒症引起脂代谢紊乱表现为三酰甘油、极低密度脂蛋白和乳糜微粒含量升高；总胆固醇含量降低，转运胆固醇的脂蛋白，即低密度脂蛋白和高密度脂蛋白降低[25,26]。脓毒症期间免疫系统激活会造成能量剥夺状态，脂肪组织脂解作用增强，血液中游离脂肪酸含量增加。脂肪酸氧化主要由PPARα（由NR1C1基因编码）控制，脓毒症肝功能障碍可使PPARα水平快速下降，导致脂肪酸过量增加[27]。根据碳链的长短，构成代谢网络中的游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）分为长链脂肪酸（long-chain fatty acid，LCFA）、中链脂肪酸（medium-chain fatty acid，MCFA）和短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）。
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