【摘要】 血清1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol ，1,5-AG ）是一项反映既往1～2周内血糖情况的糖尿病管理新指标，近年来有较多研究探索其用于糖尿病早期筛查和科学管理的价值及临床意义。唾液作为一种无创的生物样本，其1,5-AG 水平在糖尿病筛查中的应用也初见端倪。未来1,5-AG 在临床进一步推广应用尚需开展的研究包括：确立正常参考值范围、大型前瞻性研究明确其预测结局及指导的优势、建立唾液1,5-AG 的便捷性检测方法等。【关键词】 1,5-脱水葡萄糖醇；糖尿病；筛查；管理 A new index of diabetes mellitus management: clinical significance and future prospective of serum and saliva 1,5-anh-ydroglucitol
Su Jiaorong 1, Zhou Jian 1,2 (1. Department of Endocrinology and Metabolism, Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai Clinical Center for Diabetes, Shanghai Diabetes Institute, Shanghai Key Laboratory of Diabetes Mellitus, Shanghai 200233, China; 2. Department of Endocrinology and Metabolism, Kashgar Prefecture Second People's Hospital, Xinjiang, Kashgar 844000, China)
Correspondingauthor:ZhouJian,E-mail:***************** 【Abstract 】 As a new index of diabetes mellitus management, 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) reflects the blood glucose in the past 1～2 weeks. In recent years, a series of studies have explored the value and clinical significance of 1,5-AG in early
diabetes mellitus screening and scientific management. Saliva, as a non-invasive biological sample, the application of which 1,5-AG levels in diabetes mellitus screening is beginning to emerge. Further studies needed to be carried out for the promotion and application of 1,5-AG in clinic, including the establishment of a normal reference value range, the identification of its advantages in predicting outcomes and guiding treatment in large-scale prospective studies, and the establishment of convenient detection methods for saliva 1,5-AG, and so on.【Key words 】 1,5-anhydroglucitol; Diabetes mellitus; Screening; Management
糖尿病管理新指标：血清和唾液1,5-脱水葡萄糖
醇检测的临床意义及展望
苏娇溶1，周健1,2（1．上海交通大学附属第六人民医院 内分泌代谢科 上海市糖尿病临床医学中心 上海市糖尿病重点实验室 上海市糖尿病研究所，上海 200233；2．喀什地区第二人民医院 内分泌代谢科，新疆 喀什 844000）
基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目（2016D01C084）
通信作者：周健 E-mail ：*****************
糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c ，HbA 1c ）主要反映既往2～3个月平均血糖水平，是评估长期血糖控制状况的“金标准”，但其存在无法反映短期血糖波动、受红细胞平均寿命影响等问题，因此仅依靠HbA 1c 评价血糖控制状况尚不够全面。近年来一项可以反映既往1～2周内血糖情况的糖尿病管理新指标——血清1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol ，1,5-AG ）逐渐应用于临床，其对餐后血糖波动的评估具有优势。2011年国际糖尿病联盟发布的餐后血糖管理指南中提出血清1,5-AG 可作为餐后高血糖的标志物，我国也于2015年
将其纳入了《中国血糖监测临床应用指南（2015年版）》，提出血清1,5-AG 可作为辅助的血糖指标指导糖尿病患者方案的调整。血清1,5-AG 作为糖尿病管理的新指标，近年来逐渐引起重视。此外，唾液作为一种无创的生物样本，其1,5-AG 水平的临床应用也成为研究热点。本文就其进展作一概述。1 血清1,5-脱水葡萄糖醇的研究进展 1,5-AG 是吡喃葡萄糖的1位C 脱氧形式，主要来源于食物，经尿液排出时在肾小管被重吸收，其重吸收过程可被尿葡萄糖竞争性抑制。糖尿病患者在长期高血糖状态下，由于尿葡萄糖持续性滤出，
DOI ：10.12037/YXQY .2021.04-09
致使1,5-AG重吸收减少，经尿液排出增多，从而导致血中1,5-AG水平降低。此外，研究表明1,5-AG 在体内基本不被代谢，也无从头合成，在体内稳定存在[1]，并且75 g口服葡萄糖耐量试验（oral gluco
se tolerance test，OGTT）和100 g馒头餐试验表明血清1,5-AG在临床上可进行非空腹检测[2,3]，较为便利。因此，作为一种新型的血糖监测指标，目前已有较多研究探索1,5-AG用于糖尿病筛查和管理的价值及临床意义。
1.1 血清1,5-AG在糖尿病筛查中的作用大多数糖尿病在起病之初并无特别征兆，起病隐匿，我国成年人糖尿病漏诊率高达56%。早发现、早诊断、早干预是糖尿病防治需重点关注和解决的问题。单纯餐后高血糖的患者如仅行空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）检测则易被漏诊，而“金标准”OGTT的临床操作较烦琐。1,5-AG在反映餐后高血糖方面具有优势，因此目前已有多项研究将血清1,5-AG应用于糖尿病筛查。
Ying等[4]研究发现联合检测血清1,5-AG和FPG 可将23.9%的受试者归为糖耐量正常者，将51.9%的受试者归为糖尿病患者，剩余24.2%的受试者需行OGTT以明确，即联合检测血清1,5-AG和FPG可使近3/4受试者避免行OGTT，较单纯检测FPG所需行OGTT者减少43.9%，其切点为15.9 μg/ml。在这项研究的基础上，苏杭等[5]在我国人中进一步分析并比较了1,5-AG和糖化白蛋白（glycated albumin，GA）分别联合FPG应用于糖尿病筛查的临床价值，发现与GA联合FPG相比，1,5-AG联合FPG判断需行OGTT者的比例进一步下降2.57%，可能更具临床价值。Wang等[6]在1170例社区糖尿病高危人中也发现1,5-AG可用于糖尿病筛查。
此外，Hu等[7]发现糖尿病一级亲属的血清1,5-AG水平显著降低，相较于HbA1c和GA，1,5-AG可更灵敏地反映糖尿病一级亲属的糖代谢异常，其原因可能为糖尿病一级亲属由于已存在血糖波动增大，导致餐后某一时段血糖超过肾糖阈值，葡萄糖从尿液中排泄过多，1,5-AG的重吸收过程被尿葡萄糖竞争性抑制，致使其在循环中的水平降低。该研究提示对于具有遗传易感性的糖尿病高危人，1,5-AG或可成为预测早期糖耐量异常的敏感指标。
暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM）是1型糖尿病的一种亚型，起病急，若患者未得到及时诊治，会导致一系列严重并发症，致死率高。因此FT1DM的早期诊断对于改善患者的预后至关重要。然而由于FT1DM起病急、进展快的特点，作为长期血糖控制指标的HbA1c不足以反映其急性血糖变化，往往仅轻度升高甚至处于正常范围内，因此有必要寻其他能够早期识别FT1DM的标志物。Lu等[8]开展的FT1DM代谢组学研究发现，FT1DM患者的血清1,5-AG水平显著低于健康对照者。Koga等[9]纳入未接受降糖的7例FT1DM患者和32例HbA1c＜8.5%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，发现FT1DM患者血清1,5-AG水平明显低于T2DM患者，1,5-AG可用于鉴别T2DM和FT1DM，但其敏感性略低于GA。Ying等[10]开展的一项研究纳入了226例受试者，发现HbA1c＜8.7%时，1,5-AG/GA指数有助于FT1DM和1A型糖尿病的早期鉴别，其最佳切点为0.3。但由于FT1DM发病率低，多为散发，故上述横断面研究的样本量均较小，1,5-AG在鉴别FT1DM中的价值尚需在大样本研究中进一步验证。
1.2 血清1,5-AG在预测不良妊娠结局中的作用目前已有多项研究提示血清1,5-AG也可以反映孕妇妊娠糖尿病的状况，可能是筛查妊娠糖尿病的潜在生物标志物[11]。多项研究也发现1,5-AG可作为预测巨大儿[12]、新生儿肥胖[13]等不良妊娠结局的标志物。Zheng等[12]在1976例高危孕妇中探究了血糖与不良妊娠结局的关系，发现联合检测FPG和1,5-AG 识别不良妊娠结局的效力与FPG分别联合餐后1 h 血糖、餐后2 h血糖或HbA1c相似，较单纯应用FPG 有显著提升。以上研究提示1,5-AG在预测不良妊娠结局中具有较好的应用前景。
1.3 血清1,5-AG在反映胰岛β细胞功能中的作用胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷和/或组织对胰岛素的不敏感是糖尿病的病理生理机制。识别个体有功能的β细胞总量减少，探索能更好地反映胰岛β细胞分泌功能的血糖指标，对于指导临床针对性及个体化干预糖代谢异常者具有重要意义。Li等[14]通过代谢组学方法，在β-Phb2-/-和db/db小鼠模型中（表现为进行性β细胞衰竭并最终发展为糖尿病）观察到1,5-AG 的早期特异性变化，提出1,5-AG可作为反映糖尿病前期有分泌功能的β细胞总量进行性减少的潜在
生物标志物。而在人研究中，Su等[15]近期的一项研究纳入包括糖耐量正常者、糖调节受损者和T2DM患者在内的3562例研究对象，发现AH指数（1,5-AG×HbA1c/100）能在一定程度上反映T2DM 患者糖代谢紊乱的变化趋势和胰岛β细胞功能，AH 指数越低的T2DM患者，其近期糖代谢紊乱呈恶化趋势，而胰岛β细胞功能更差。Shen等[16]在此基础上，纳入623例T2DM患者进一步探究胰岛β细胞功能与血清1,5-AG水平的关系，发现精氨酸刺激后的急性相胰岛素分泌功能与血清1,5-AG水平密切相关，
提示即使是短期的血糖控制不佳，亦会影响急性相胰岛素分泌功能。
1.4 血清1,5-AG在糖尿病管理中的作用研究表明血清1,5-AG有助于识别具有低血糖风险的糖尿病患者以及能从强化胰岛素中获益更大的T2DM患者。低血糖是糖尿病患者血糖控制的主要障碍，影响疾病管理和患者生活质量。Lee等[17]针对社区动脉粥样硬化风险（atherosclerosis risk in communities，ARIC）研究中的1206例糖尿病患者探究了与严重低血糖相关的危险因素，发现1,5-AG 与严重低血糖之间的强相关性独立于平均血糖，联合检测1,5-AG和平均血糖可帮助识别血糖不稳定、具有低血糖高风险的患者，进一步改善对低血糖风险的临床评估。血糖波动增大也是糖尿病患者重要的高血糖特征和不良结局的危险因素，因此短期血糖波动也越来越引起临床医生和研究者们的重视。但HbA1c作为一项长期血糖控制指标，无法反映血糖的短期波动变化。因此，Peabody等[18]在一组模拟患者（模拟6种类型不同但临床上常见的短期血糖波动的糖尿病患者）中进行了一项随机对照试验，将145例初级保健医生分为标准护理组、标准护理＋1,5-AG组，评估在临床诊疗过程中应用1,5-AG能否提高初级保健医生的护理质量。结果发现：在应用能反映短期血糖控制情况的1,5-AG后，标准护理＋1,5-AG组的医生能更及时地识别血糖控制不佳的患者，6种模拟患者的护理质量均有提升，对泼尼松诱发高血糖患者护理质量的改善尤为显著。该研究初步肯定了在糖尿病管理中监测1,5-AG的临床获益。而在方面，Heller等[19]的一项事后分析表明，基线1,5-AG水平低的T2DM患者在基础联合餐时胰岛素的中可有额外获益，提示检测1,5-AG水平可能有助于识别出从强化胰岛素中获益最大的T2DM患者。
钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium glucose co-transporter，SGLT）2抑制剂主要通过抑制SGLT2的转运作用使肾脏对葡萄糖的重吸收减少、尿糖排出增加，从而发挥降低血糖的作用。由于1,5-AG 在肾小管的重吸收（主要通过转运蛋白SGLT4）可被尿葡萄糖竞争性抑制的代谢特点，糖尿病患者在血糖控制改善后，血清1,5-AG水平应有一定程度的回升。然而Balis等[20]研究发现，在SGLT2抑制剂后，糖尿病患者血清1,5-AG水平表现为降低，而非升高。Fortuna等[21]提出其机制可能为使用SGLT2抑制剂后，肾滤过液中葡萄糖增加，从而抑制了SGLT4对1,5-AG的重吸收，使其在体内的浓度降低，提示血清1,5-AG可能不适合作为反映SGLT2抑制剂效果的指标。但该课题组利用1,5-AG质量平衡模型的计算结果表明，卡格列净后1,5-AG水平急剧下降（半衰期＜3 d），其原因为1,5-AG的重吸收分数略有降低（＜5%），提示1,5-AG可能作为卡格列净效果的早期标志物。结合Balis等[20]的研究，1,5-AG可与HbA1c联合作为评估SGLT2抑制剂效果的指标。近期Usui等[22]纳入169例T2DM患者，探究可反映哪些患者能从使用SGLT2抑制剂中获益最大的指标，结果发现无论患者的降糖情况如何，基线1,5-AG 水平低的患者在SGLT2抑制剂后的HbA1c下降幅度更大，1,5-AG可作为预测T2DM患者SGLT2抑制剂效果的指标。但该研究仅纳入在门诊接受至少12个月SGLT2抑制剂的T2DM患者，存在选择偏倚，且研究人中有96%的患者同时接受SGLT2抑制剂、其他口服降糖药物和/或胰岛素的联合，因此不能排除同时使用这些降糖的协同作用，未来还需随访时间更长、样本量更大的队列研究来进一步探究1,5-AG在预测SGLT2抑制剂效果中的价值。
2 唾液1,5-AG的研究进展
唾液由腮腺、舌下腺和下颌下腺3对主唾液腺和大量小唾液腺分泌的液体所组成，唾液的无创性和简便性使其作为一种生物样本在包括糖尿病在内的研究和临床实践中受到关注[23]。有研究发现质谱法检测的糖尿病患者的唾液1,5-AG水平显著低于
健康受试者，唾液1,5-AG与血清1,5-AG呈显著正相关，与血糖和HbA1c水平呈负相关[24]，生物酶法检测唾液1,5-AG也具有稳定性和可重复性[25]，提示唾液1,5-AG可能是筛查糖尿病的有效工具。但既往研究中唾液样本的采集和储存方式差异较大，生物酶法检测唾液1,5-AG水平的可靠性也尚需进一步研究验证。由此，菅朝慧等[26]建立了唾液1,5-AG检测样本的采集方法，推荐使用Salivette采集管以1 min 咀嚼棉棒40～50次的方式采集唾液，唾液采集前刷牙与否不影响唾液1,5-AG水平，采集后的唾液样本可于常温或4℃短时储存。
瞿纯等[27]建立了超高效液相谱串联三重四级杆质谱定量血浆中1,5-AG的方法，为各种复杂生物样本中1,5-AG的定量方法提供了参考。在此基础上，基于液相谱质谱检测，菅朝慧等[28]初步建立唾液1,5-AG的正常参考范围为0.09～1.63 mg/L，但在糖尿病患者中发现酶法检测的唾液1,5-AG与血清1,5-AG水平相关性欠佳，唾液1,5-AG的酶法检测技术尚待进一步改进[29]。而在糖尿病筛查方面，Jian 等[30]研究发现唾液1,5-AG可非空腹检测，联合检测FPG或HbA1c可显著提高糖尿病筛查的效率，降低行OGTT者的比例，其筛查糖尿病的切点为0.44 μg/ml。以上研究均表明唾液1,5-AG作为一种无创便捷的检测方法，未来在糖尿病的筛查或管理中可能具有较好的应用前景。
3 展望
1,5-AG在临床上进一步推广应用尚需解决以下问题：①确立参考值范围是一项指标广泛运用于临床的前提，目前已有不同研究建立了其所在地区的血清1,5-AG参考值，但1,5-AG水平在不同人种之间存在较大差异，性别、年龄等因素也会影响1,5-AG 的水平。我国关于血清1,5-AG正常参考值范围的研究较少，且样本量小，未来仍需开展多中心、大样本的研究以制订1,5-AG的正常参考值范围，为1,5-AG 的临床应用提供依据。②目前有关血清1,5-AG与糖尿病及其并发症的大样本前瞻性队列研究极少，仅有的ARIC研究对于1,5-AG的测定仅在基线时（第2次访视）进行，对于1,5-AG在预测不良结局方面是否较传统血糖指标（如HbA1c、FPG、餐后2 h血糖）提供了更多信息，目前尚无定论。未来还需更多的设计良好的大规模前瞻性研究，进一步明确1,5-AG 的适用人，及其对结局的预测能力是否较HbA1c 等具有优势。③Peabody等[18]通过对模拟患者的研究发现，临床上应用1,5-AG对泼尼松诱发高血糖患者护理质量的改善作用尤为明显，提出若在泼尼松诱发高血糖患者的诊疗过程中应用1,5-AG，将为医疗保健系统节省约2800万美元。未来需在更多不同类型的糖尿病患者中进行验证性研究，探讨1,5-AG 在提升卫生经济效益中的效用；对于1,5-AG指导的临床效益也需要进一步研究证实，尤其是作用机制与1,5-AG密切相关的SGLT2抑制剂，1,5-AG 能否有助于识别从SGLT2抑制剂中获益的患者，对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病或伴有其高危因素、确诊肾脏疾病或心力衰竭的T2DM患者而言将具有重要意义。而另一种降糖药物——阿卡波糖，据报道糖尿病患者经阿卡波糖后，血
清1,5-AG水平并未增加，而是降低，其原因可能为阿卡波糖抑制α-淀粉酶，致使1,5-AG在肠道中吸收减少[31]。然而目前对于阿卡波糖影响1,5-AG水平的机制仅是推测，1,5-AG是否不能作为反映阿卡波糖患者血糖控制效果的指标，应在具有更大样本量的研究中进一步证实及探究其机制。④唾液1,5-AG的可行性已被质谱分析法证明，具有良好的应用潜力，但因生物酶法检测唾液1,5-AG尚未成熟，而质谱法操作烦琐，检测成本高，且目前尚缺乏唾液1,5-AG与糖尿病并发症的相关研究，故唾液1,5-AG在应用于临床前仍待进一步研究验证。
综上所述，血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，“点”（自我监测空腹、餐后等各时点的血糖）、“线”
（持续葡萄糖监测）、“面”
（HbA1c、GA）三位一体的血糖监测体系是目前临床上最常用的血糖监测体系。相较于HbA1c和GA，1,5-AG不受血红蛋白、白蛋白代谢水平的影响，反映既往血糖控制的时间更短，对餐后高血糖和血糖波动的监测具有优势，已在糖尿病的不同方面展现出巨大潜力，是对HbA1c和GA的有效补充，有助于构建更完善的血糖监测体系，进一步提高糖尿病患者的管理质量。
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收稿日期：2021-02-02
本文编辑：李佳玉
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