科研NatureMedicine：肥胖者经过减肥干预后肠道微生物组及血清代谢组的变化（国人作品） 本文由一只科研汪编译，董小橙、江舜尧编辑。
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导 读
越来越多的证据表明人类的肥胖与肠道微生物有关。我们对一组来自中国健康的瘦人和肥胖者进行了宏基因组关联研究和血清代谢组学分析，发现与肥胖与肠道微生物的种类及循环代谢物的变化有关。肥胖者体内多形拟杆菌的丰度显著降低，且与血清中谷氨酸盐浓度呈负相关。与此一致的是，给小鼠灌胃服用多形拟杆菌后，小鼠血清中谷氨酸盐浓度下降，并缓解了由于饮食导致的小鼠体重增加及肥胖。此外，通过减肥手进行的减重干预也可部分逆转肥胖者体内与肥胖相关的微生物及代谢的变化，包括多形拟杆菌丰度的降低及血清谷氨酸盐水平的升高。本文首次发现了肠道微生物与循环氨基酸及肥胖之间的关系，提示靶向肠道微生物的方法有望成为一种肥胖干预的措施。
论文ID
原名：Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention.
译名：肥胖者经过减肥干预后肠道微生物组及血清代谢组的变化
期刊：nature medicine
IF：32.621
发表时间：2017.06.19
通信作者：Weiqing Wang1, Karsten Kristiansen3,4,5, Guang Ning1, 2
通信作者单位：1上海交通大学附属瑞金医院，2中国科学院上海生命科学研究院，3上海交通大学医学院，4深圳华大基因研究院，5哥本哈根大学基因组学和分子生物医学实验室
实验设计
试验设计流程图
实验内容
1. 通过宏基因组关联研究发现了与肥胖相关的基因及分类学出现的变化
我们对257份粪便样本（第一组队列中包含72例肥胖者和79例瘦人共151例，第二组23例肥胖者和26例瘦人共49例，以及来自23例肥胖者的63份样本，其中包括6例接受过袖状胃减容术的病人）进行鸟法测序。我们首先比较了72例肥胖者（BMI 36.78 ± 4.46 kg/m2; 年龄23.6±3.7岁）和79例对照组（BMI 20.2±1.3 kg/m2; 年龄23.2±1.8岁）肠道内微生物的不同。与之前欧洲人的研究结果相一致，我们发现这些肥胖人的基因数和菌的多样性都明显低于对照组(Fig. 1a-c)，说明说明肥胖人肠道菌的基因丰富度较低。此外，在肥胖者的肠道微生物组中我们观察到更高的β多样性，这表明肥胖个体之间肠道的菌结构组成比瘦对照组更为复杂(Fig. 1d)。
然后，我们将350,524个肥胖相关的标记基因使用宏基因关联组（MLGs）进行分组，并且发现217个与肥胖相关的至少包含了100个基因的MLGs（Supplementary Table 3）。这些MLGs被用来构建MLG网络来描述与肥胖相关的肠道微生物标志物。尤其是，对照组富集的MLGs比肥胖组富集的MLGs具有更高的关联性(Fig. 1e)。我们基于更新后的参考宏基因组，对肥胖相关肠道微生物进行分类，进一步得到了被注释到20种细菌的73个MLGs(Supplementary Tables 4 和5和Supplementary Fig.3a–c)。其中，MLGs被注释到Ak
kermansia muciniphila和Fecalibacterium prausnitzii这两种肠道细菌（曾经被报道过可分别对抗肥胖和抑制炎症）在瘦人对照组有明显的富集。此外，我们还发现了一个由多形拟杆菌、单形拟杆菌、解木聚糖拟杆菌、卵形拟杆菌和类杆菌相对应的MLGs在瘦人对照组中也出现明显的富集(Fig.1e)。此外，Ruminococcus torques，Ruminococcus gnavus, Dorea longicatena, Dorea formicigenerans, Coprococcus come, Lachnospiraceae bacterium, Fusobacterium ulcerans 和Fusobacterium varium的MLGs在肥胖者中有高度的富集(Fig.1e)。这些数据共同揭示了肥胖者肠道微生物的变化，表明肥胖者肠道内微生物处于一种失衡状态。
Fig1. 年轻肥胖者肠道微生物的改变
2. 肠道微生物的种类与临床指标的关系
为了确定肥胖患者的临床指标与肠道微生物变化的相关性，我们进行了方差排列分析(PERMANOVA)，发现与肠道菌改变相关的有BMI和27个代谢指标（包括糖化血红蛋白、胰岛素抵抗稳态模型评估、血脂浓度、炎症因子、脂肪因子）。采用随机森林回归分析各临床指标的MLGs相对丰度。值得注意的是，在151份样本中，26个MLGs与BMI最匹配，并在其他49名受试者的测试组中保持稳定(Fig. 2a)。B.thetaiotaomicron, B.intestinalis和B.ovatus的MLGs在对照组富集中与BMI最匹配(Fig. 2a)。在49名受试者实验中，对照组中的这些肠道微生物与肥胖组相比也有高度富集(Supplementary Fig. 4)。此外，通过随机森林回归和斯皮尔曼相关分析发现这些MLGs与体脂、胰岛素抵抗和炎症这些代谢指标也具有相关性(Fig. 2a)。
瘦素和脂联素是两种脂肪细胞来源的激素，循环瘦素浓度随肠道菌定植而增加。我们发现F.prausnitzii和B.thetaiotaomicron与循环中瘦素浓度呈负相关，与循环脂联素浓度呈正相关。D. longicatena与循环瘦素浓度呈正相关，与循环脂联素浓度呈负相关(Fig.2b)，表明
这些微生物可能是连接肠道菌和循环代谢的潜在生物标志物。
Fig2. 肠道微生物的种类与临床指标的关系
3. 肥胖组肠道菌的功能特征
我们从至少6个样本中到了5,705 KEGG同源序列（KOs），其中584KOs在瘦人与肥胖者之间存在显著差异(Supplementary Table 10)。此外，与瘦对照组相比，肥胖个体肠道细菌的“磷脂转移酶系统”代谢通路高度富集，且磷脂转移酶系统模块与厚壁菌门物种呈正相关。相反，与瘦对照组相比，肥胖组肠道菌中涉及“柠檬酸循环”通路的基因被消耗。然而，与瘦对照组相比，肥胖组肠道菌中涉及碳水化合物代谢的途径（包括“果糖和甘露糖代谢”、“半乳糖代谢”和“淀粉和蔗糖代谢”）都有高度的富集。
先前的研究表明A. muciniphila和B. thetaiotaomicron具有维持肠上皮屏障的作用。因此，消耗这些微生物可能会损害肠道屏障的完整性，导致更多的脂多糖(LPS)被转运到循环中并诱导炎性因子（TNFα和IL6）。我们发现LPS生物合成以及肽聚糖生物合成相关基因的丰度在肥胖者肠道菌中要高于对照组肠道菌，这可能与肥胖者血清种高浓度的LBP，TNFα和IL6相关。此外，与瘦对照相比，肥胖个体中涉及苯丙氨酸、酪氨酸和氨酸生物合成的氨基酸代谢相关通路和谷氨酰胺/谷氨酸转运系统高度富集，而与缬氨酸、亮氨酸和
异亮氨酸降解通路相关的微生物基因被耗尽。因此，肥胖者肠道菌产生芳香氨基酸(AAA)和支链氨基酸(BCAA)的潜能可能会高于瘦对照组。
4. 肠道微生物与宿主循环代谢之间的关系
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