本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及生产企业现场检查做了梳理和分类：48家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项，约占缺陷项目总数的6.52%；95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项，约占缺陷项目总数的2.77%；13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查，缺陷项目共133项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项，约占缺陷项目总数的5.26%。 上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面，约分别占清洁验证缺陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。以下将进行分述，并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。 1、最差条件
理论上，每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。但在药品生产实践中，企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。这就需 要企业根据自身实际情况，在众多的条件中通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。最差条件需要考虑的因素有很多，包括：产品或物料的毒性、溶解性、有无颜与气味、生产的批量及批次，设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。清洁验证最差条件的选择需要进行风险评估，最终确定最差条件。
在药品生产企业检查中发现，个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上，与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。如某企业D级洁净区清洁规程(文件编号：*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁，4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时间超过3天时按更换品种的方式进行清洁；上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。又如某企业化药片剂与中药颗粒剂共线，清洁验证方案(文件编号略)中初步选取阿奇霉素、半夏和胃颗粒作为颗粒剂生产线的清洁验证参照物，选取安乃近作为片剂生产线的清洁验证参照物，选取微生物残留作为其中一项考察指标，最终选取阿奇霉素作为清洁验证参照物，不能反映化学药与中成药共线生产的清洁风险，而清洁验证报告(文件编号略)中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100倍。某药品生产企业软膏真空乳化搅拌机清洁验证报告不完整：该设备用于4个已上市品种、2个研究品种的配制，
在清洁验证方案中未对所有使用该设备的品种进行风险评估并明确最难清洁的品种，仅使用了***软膏作为清洁验证的对象，对跟该设备一体的预处理锅(用于配制该品种的基质：白凡士林及其它品种的水相)的清洁未纳入验证报告中。
2、清洁方法
清洁方法包括共线产品更换不同产品清洁方法和相同产品不同批次更换的清洁方法、不同生产设备的清洁方法、清洁方式是在线清洁还是离线清洁、清洁剂的选择和种类、清洁时间、清洁程序、清洁操作动作、清洁剂的浓度、清洁剂更换种类的时间间隔、是否需要预洗和检查、清洗后是否需要干燥、清洁后的设备或器具的储存方式及条件、清洁剂是否属于Ⅰ、Ⅱ类溶剂及对环境造成影响等内容。
在检查中发现某企业清洁操作规程规定了不同车间洁净服分开清洗的要求，但无洗衣机专用要求的相关规定，而且洗完后的洁净服共用同一车间的整衣间，企业未对上述洁净服清洁环境与存储方式可能造成的交叉污染进行风险评估。又如某企业《一般生产区容器具清洁、干燥标准操作规程》(文件编号略)规定生产结束用乙醇浸泡生产器具，然后再水洗，但现场动态检查时步骤1 工序的操作人员未按规定操作，对浸泡用乙醇任意以水进行勾兑。
某企业《冻干粉针车间灌装加塞机(灌装部件)、除菌过滤系统清洁效果再验证方案》、《冻干粉针车间KGS10-X2型抗生素瓶灌装加塞机清洁、消毒、灭菌操作规程》、《冻干粉针车间药液过滤系统清洁、灭菌标准操作规程》中可拆卸部件清洁程序有两种清洁方法(常规清洁方法、2%氢氧化钠溶液清洁方法)，但验证报告显示只验证了其中一种；2%氢氧化钠溶液清洁方法要求“放入2%氢氧化钠溶液中浸泡15~30分钟”，实际验证选择浸泡时间为30分钟。
清洁在线3、取样方法及取样点
清洁验证相关取样方法包括淋洗取样法、擦拭取样法、目视检查法等。淋洗取样法适用于无法采用擦拭取样的区域，取样分析结果可以代表冲洗液中所有被移除的残留物总和。取样过程不会污染设备、取样后无需重新清洗、该方法适用于中药制剂活性成分、清洁剂、生物负载在线分析。由于该法只能检测到溶于冲洗溶剂的残留物，因此必须确保冲洗液接触到所有表面以充分检测残留物。该方法关键之处在于冲洗造成样品稀释，残留的分布位置信息有限，导致无法检出。该方法通常仅限于冲洗整个设备。对旧设备而言，是否有取样口，或者取样口是否容易接近都是要考虑的问题。擦拭取样法常采用纤维材料擦拭表面，
将有残留物的纤维材料置于溶剂中，用经过验证可行的方法分析溶剂中的残留物。选择擦拭棉签前需要评估棉签的性质，如析出物和脱落物。表面残留物的回收率还取决于棉签头部或擦拭巾的大小和形状以及把手弹性和长度。不同材质的回收率试验在此方案进行前必须完成，应由同一个人至少进行三次操作，应大于或等于50%，三次结果的RSD应小于等于20%。为确保产品的安全性，在计算残留量时应以最低污染的风险，采取回收率最低的材质作为最终回收率。目视检查法尽管直观迅速，能检查到取样不易发现、集中集聚的小面积污染物，可在清洁验证和日常清洁操作中用于评估和证明效果、评估目视检查限度与允许残留限度的关系，适用于一般清洗结果判定；但由于不能定量，主观性强。如某些设备、管道等无法直接观察的表面，需借助光学设备(如纤维内窥镜等)或辅助照明设备检查，故不做单一可接受标准。制药生产设备种类繁多，各种设备的构造和形状不尽相同。取样点的选择必须具有很强的代表性，取样点的选择至关重要。取样点的选择应考虑的风险因素包括不限于：接触的药物量大、表面粗糙、不光滑的设备区域，清洁剂不易接触的死角、管径从小到大变化区域，设备压力小、流速低区域，易吸附主药或清洁剂区域等。设备存在微生物残留的风险因素还包括排水口和易积水的区域。取样点的选择应在清洁验证方案中详细指定、说明，并用图片、图表和符号标示明确取样点的实际位置。取样点应关
注设备的特殊位置结构，如坡度、光滑程度、抛光程度、圆弧角、结合处、盲管、焊缝或密封接缝，以及下料口、冲头、灌装头、管道等处。上述部位清洁剂流速低或不易到达，易吸附残留物，一般情况下选择擦拭取样。
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