当前尿路上皮癌围手术期的模式及未满足的医学需求膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况,是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的指标之一，可分为非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta.TI）和肌层浸润性膀胱癌（T2以上），膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占膀胱癌的1/4,患病率高且预后较差，约1/5的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）后续会进展为MIBC,在预后方面MIBC五年OS仅为46%~63%且有50%的M1BC患者会发生远处转移。所以合理的围手术期是改善尿路上皮癌（UC）预后的选择，的目标包括控制局部病变、使肿瘤降期、消除微转移灶，利于手术、阻止远处转移、提高生存率并预防死亡和改善总生存获益。 ・膀胱研国台术（RC）,膀胱SB 好域9
，鼬籁
•PD-1∕PD-11（Nivo1umab）
•期翻讹行
（GC/MVAC/CMV）
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M1Rr分喇 '做颂MIBC∙RC是MIBC的主要（CT2、 ,以雕为皿的新祠陆
CT3、cT4a） （GC/MVAC）
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•PD-1/PD-11
UTUC•骷住散!尿的）麻 ,联合化疗
•联合CT1A∙4
以顺钳为基础的化疗方案是标准的新辅助方式,对于可耐受顺粕的
患者，推荐术前使用新辅助化疗，可获得5%~8%的生存获益。
∣∙∏c*<∣⅜tMtfCMICW(ABC：M*t*AT4*yV*
新¾ιat化行vsRC；•S年OS57%VS.43%
•∏∣OS77mVB4β<nP∙00β
ONC-CN-2202443
但新辅助化疗也存在一些局限性，一是无法适用于所有患者，50%的
M1BC患者顺粕不耐受;二是降期不理想，高危患者生存获益有限,新辅助化疗后一半以上的患者无法达到有效病理降期（＜T2）,新辅助化疗后，术后ypTO-1的患者的3年OS率为90%,ihu而≥ypT2的患者3年OS率仅为45%;三是支持上尿路尿路上皮癌（UTUC）新辅助化疗证据有限，新辅助化疗也可能改善结局，但需要更多前瞻性数据，支持UTUC新辅助化疗的数据比膀胱上皮癌更有限。基于这三个原因，近几年新辅助免疫领域展开了多项研究,但目前新辅助免疫以口期单臂小样本研究为主，尚缺乏高等级循证医学证据支持。
| *究名忤 | WR分・ | λ≡ΛW | (A) | 0" | ∣B%±am%) IWFS⅜%) (MHMtTT15∙ (IHUHtfT: 3%) WΛ7β¼) |
Pcmbeokruzb | PURE∙OΓ | ∣∣KΦff | CTabNoKMIBC | *M4K | 114 | 帕博朋域中瓦 | 37 | 95.2% |
A1e^o*σu*nab | ABACU3? | NM** | cT2Y∖OMO明MIeC | | 88 | HMtt∙1⅛ | 31 | 2⅛RFS*WOS»:77%W82¼ |
DufvaIurYMib | 61ASSw | 网 | cT2-T40M0M0WJVIBC | | e | 度伐尤・执 | 125 | NA |
PemtMCfczufnaO | GUk,1&WW | ∣∣n9w | cT24∙noMoikmibc | 际M鲂 | 43 | ∣β1∙ff1Λ∙M*GC | 444 | NA |
Nvc¼ιm∙b | B1ASST-Is | ∣∣n*w | C∏-T4∙∖≤IMOMMiec | 1MΛK | 43 | Iwt匆尤・凯.GC | 49 | 83% |
CA∏veh∕ufnAb | ChCTR200∞32359* | | cUT4aN01M01RM18C | IFMn | 19 | 卡・内S∣∙M∙GC | 579 | NA |
Avdumab | AURAr | ∣∣U | %门学•认的Miec | 不建助 | 56 | 阿能∙单机•MVAOGC | 57 | NA |
Nwo⅛jmab | NABUCCO∙ | IbM | cT∙T4aN3M(X71Y∙N:QMOMMIBC | 防联 | 24 | 蝌蝴尤•庆∙P∣ | 46 | NA |
OUfV«1Umab | NCT02812420t | ∣n | cT2∙T4aV⅞*^M>∂C | “鲂 | 24 | ∙Trwr⅜ | 42 | NA |
Dufve1uzb | NeooURVARIB” | Uff1 | cT2-T4∙KMIBC | 陆・就 | 29 | βtt*ιx∙m♦宾拉期J | 445 | NA |
| | | | | | | | |
目前，NCCN等指南尚未推荐新辅助免疫作为MIUC的新辅助与西方国家相比，中国膀胱癌患者生存率有待提高，根治性膀胱切除术是MIBC及高危NMIBC的主要方式，但单纯手术获益有限。2023年前，新辅助化疗联合手术是标准的模式，但新辅助联合手术的模式仍存在未满足的医学需求,对于接受根治性膀胱切除术后面临高复发风险的膀胱癌患者，需求仍未满足，还需探索更多术后辅助策略。辅助的意义在于对于术后复发高危患者的针对性可减缓复发、改善生存，术后复发的主要原因包括术中局部切除不彻底、术前已有潜在的转移和多个散播的微小转移灶导致局部复发和远处转移。目前的标准还是以顺粕为基础的辅助化疗，M1BC相关的辅助化疗研究证据级别较低，研究大多比较陈旧且样本量小，且存在统计效能低下、疗效评价不一的问题，所以辅助化疗在临床应用上没有新辅助化疗使用得多。辅助化疗目前存在的限制：基于顺钳化疗的局限性，约50%的UC患者不适合接受基于顺粕的辅助化疗，以eFGR=60m1∕min∕1.73r∩2为阈值，约81%的UTUC患者不符合术后基于顺粕的化疗条件，对于膀胱癌的辅助化疗，各指南仅推荐顺柏，卡粕等未做推荐。同时辅助化疗获益不明确，对于前期接受过新辅助化疗的M1UC患者，目前术后并无辅助化疗的证据支持，对于前期未接受过新辅助的MIUC患者，术后化疗无高等级循证医学证据支持。所以术后辅
助化疗存在着争议。基于以上情况，随着方式的不断丰富，研究者开始探索辅助免疫，系统手段逐渐丰富，为辅助免疫提供了选择和机会。免疫不良反应发生率相对较低，患者获益深入且持久，术后患者耐受度更高，早期应用效果会更好，而淋巴结阳性、高复发风险的高危患者可能是免疫获益的优势人。尿路上皮癌根治术后辅助新突破IMvigorO1O:阿替利珠单抗用于高危M1Uc辅助的In期临床研究设计多中心随机对照m期临床研究IMvigorO1O共入组809名患者，所有患者1:1随机分入辅助免疫组(阿替利珠单抗1200mgq3w)或观察组作为辅助，为期16周或1年。研究结果显示：阿替利珠单抗组和观察组DFS和OS,均无统计学差异，未能达到主要研究终点，PD-11亚组分析中两组的DFS均相似，未观察到获益。CheckMate-274:纳武利尤单抗用于根治手术后高复发风险UC患者辅助的In期临床研究设计
CheCkMate-274是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的In期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于根治手术后高复发风险UC患者辅助的疗效与安全性。共入组709名患者，所有患者1:1随机分入辅助免疫组(纳武利尤单抗240mgq2w)或安慰剂组作为辅助，为期1年。CheCkMate-274研究的主要终点：纳武利尤单抗在所有随机化患者(FrT)和肿瘤表达PD-11≥1%的亚组患者中均显著提高无疾病生存期(DFS)JTT人中，纳
武尤利单抗组中位DFS(95%C1)为20.8(16.5-27.6)个月(中位随访20.9个月)，显著高于安慰剂组的10.8(8.3-13.9)个月(中位随访19.5个月)；在肿瘤表达PD∙11≥1%的患者中，纳武尤利单抗组6个月和12个月时无疾病生存率均显著高于安慰剂组(HR=0:55,p<0.001),在多个MIUC亚组中纳武利尤单抗均可改善DFS但UTUC病人未收到DFS获益。
CheckMate-274研究的次要终点：纳武利尤单抗辅助显著改善高危M1UC患者的NUTRFSo纳武利尤单抗在所有随机化患者(ITT)和肿瘤表达PD-11≥1%的亚组患者中均显著提高非尿路上皮无复发生存期(NUTRFS),在ITT人中，纳武尤利单抗组中位NUTRFS(95%CI)为22.9(19.2-33.4)个月,安慰剂组中位NUTRFS为13.7(8.4∙20.3)个月；在肿瘤表达PD∙11≥1%的患者中，纳武尤利单抗组6个月和12个月时非尿路上皮无复发生存率分别为75.3%、68.7%,高于安慰剂组。
CheckMate-274研究的探索性终点：纳武利尤单抗辅助显著改善高危MIUC患者的DMFSo纳武利尤单抗在所有随机化患者(ITT)和肿瘤表达PD-11≥1%的亚组患者中均显著提高无远处转移生存期(DMFS),在ITT人中，纳武利尤单抗组中位DMFS(95%CI)为40.5(22.4-NE)个月，长于安慰剂组的29.5(16.7-NE)个月；在肿癌表达PD∙11≥1%的患者中，
纳武尤利单抗组6个月和12个月时无远处转移生存率分别为78.7%、72.9%,高于安慰剂组，同时NIVO单药的安全性和耐受性良好，纳武利尤单抗辅助高危MIUC未观察到HRQO1恶化。基于CheckMate-274的研究结果,辅助纳武利尤单抗已获FDA批准、CDE接收及指南推荐。
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