第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6 2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022
收稿日期： 2022-01-06 地拉罗司的生产工艺研究 薛允宁，胡小燕，赵鸿伟
（沈阳新马药业有限公司，辽宁 沈阳 110102）
摘 要： 改进地拉罗司的合成工艺，直接进行高温熔融反应，进行目标中间体的合成，改进后的合成工艺过程简单，反应条件温和，车间设备要求较低，三废处理费用低，产品收率高，有利于工业化大生产的实施。 关 键 词：地拉罗司；合成工艺；铁螯合剂
中图分类号：R914.5 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0819-03
地拉罗司 (deferasirox)，化学名为4-[3,5-二(2-
羟基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，商品名恩瑞
格，是由瑞士诺华制药公司研究开发的一种新型铁
离子螯合剂[1-5]，通过与体内的铁离子结合，有效地
提高铁的排泄，降低体内铁的含量，可减少由铁超
载引起的组织损伤及多个脏器的功能损害。地拉罗
司是获美国FDA批准的第一个能够常规使用的口
服驱铁剂，FDA授予其非输血依赖地中海贫血
铁过载的孤儿药地位，目前已在80多个国家上市。
2012年地拉罗司在欧盟被批准用于因甲磺酸去铁
胺疗法被禁忌或不足而需螯合疗法的10岁以上非
输血依赖性地中海贫血综合征患者慢性铁过载的治
疗。其化学结构式如下：
HO
N
N
N
OH HO
O
文献报道的几种合成路线[6-10]，基本都是以制备苯并恶唑酮中间体或者有保护基的苯并恶唑酮中间体为基础，再进行地拉罗司的合成。
方法一，以水杨酸为原料，经与二氯亚砜氯化、
噁
水杨酰胺脱水环合得到苯并唑酮中间体，再与4-羧基苯肼反应开环重排得到地拉罗司。合成路线如下：
OH
O
OH
Cl
O
OH
NHNH2
O
HO
方法二，以水杨酸为原料，与对甲苯磺酰氯反应，生成混合酸酐，再与水杨酰胺在醇溶剂中反应噁
得到苯并唑酮中间体，再与4-羧基苯肼反应开环重排得到地拉罗司。合成路线如下：
OH
O
OH
O
OH
S
O
Cl
O O
方法三，以邻苄氧基苯腈为原料，在甲醇溶剂中通入HCl气体，反应生成邻苄氧基苯亚胺基酸甲酯盐酸盐，然后与水杨酰氯反应，生成苄基保护的噁
苯并唑酮中间体，最后再与4-羧基苯肼开环重排反应并直接进行钯碳加压氢化反应，脱苄基得到地拉罗司。合成路线如下：
NHNH2
O
HO
N
N
N
HO
OH
HO
O
Cl
O
OH
OMe
NH
OBn
N
O
盐酸苯肼
O
OBn CN
OBn
HCl
820 辽 宁 化 工 2022年6月
方法四，以水杨腈为原料，与乙酰氯反应，然后加入氯化氢甲醇溶液，生成2-乙酰氧基苯亚氨基酸甲酯盐酸盐 ，然后与水杨酰氯反应，生成乙酰基噁保护的苯并唑酮中间体，最后再与4-羧基苯肼开环重排反应并加入盐酸调节pH 值，脱乙酰基得到地拉罗司。合成路线如下：
NHNH 2
O
HO
N
N N HO
OH HO
O
Cl
O
OH
OMe
NH O N
O O
O
CN OH
HCl
O O
O
Cl
路线可行性分析：
方法一的合成工艺中，需要在高温反应过程中加入二氯亚砜，增加了工艺难度，工艺安全性得不到保障，中间体的质量和收率都不是很稳定，工艺操作控制性较差。该方法也有一些改进的研究方案，但需要复杂的反应过程及工艺参数控制，不利于工业化生产操作。
方法二的合成工艺中，使用对甲苯磺酰氯，并且有醇类反应溶剂，因此会产生基因毒性杂质对甲苯磺酸酯，不利于原料药的杂质控制。
方法三的合成工艺中，需向醇溶液中通入氯化氢气体，氯化氢气体易吸潮，腐蚀性强，工业化生产中操作难度大；使用易燃易爆的乙醚作为洗涤溶剂，安全性得不到保障；最后制备地拉罗司时，需要钯碳进行加压氢化反应，有安全隐患，对车间及设备要求高，不利于工业化生产。
方法四的合成工艺中，虽然较方法三有所改进，但还是使用了醚类溶剂，安全性得不到保障，反应路
线相对较长，乙酰基保护基稳定性较差，会有大量副产物生成，中间体的质量控制较难，不利于原料药生产工艺的实施。
综上所述，各反应路线都有其不足之处，因此开发出更加高效的合成工艺，对企业和社会都有重要意义。本文即是在方法一的基础上进一步对反应的工艺条件及参数进行优化，首先，以水杨酸为起始物料，进行水杨酰氯的制备，得到单一的水杨酰氯油状物中间体后，再与水杨酰胺直接进行高温熔噁融反应，制备得到苯并唑酮中间体，并对其进行打浆纯化，提高中间体纯度，再与4-羧基苯肼反应
开环重排直接得到地拉罗司产品。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
仪器：DF -101s 集热式恒温加热磁力搅拌器、安捷伦1260液相谱仪、 Bruker AV -400 型核磁共振仪、质谱仪为 Agilent 1100 ESI -MS 型。
试剂：邻羟基苯甲酸（水杨酸）、邻羟基苯甲酰胺（水杨酰胺）购于麦克林化学试剂公司，对羧基苯肼盐酸盐购于上海邦成化工有限公司，其他物料及试剂为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司。
1.2 合成工艺
1.2.1 地拉罗司中间体1（水杨酰氯）的制备
向1 L 三颈反应瓶中加入二氯亚砜238.0 g (2.0 mol)，室温搅拌下，加入邻羟基苯甲酸138.0 g (1.0 mol)，加入催化量的无水吡啶约7 mL，室温搅拌反应0.5 h，再升温至70 ℃，保温搅拌0.5 h，再将体系升温回流反应3 h。反应完毕，减压蒸馏体系，将过量二氯亚砜全部蒸出，得淡黄油状物，约150.0 g 中间体 邻羟基苯甲酰氯（水杨酰氯），收率95.8%，直接用于下一步反应。
1.2.2 地拉罗司中间体2噁（苯并嗪酮）的制备
向1 L 三颈反应瓶中加入水杨酰氯150.0 g (0.96 mol)，水杨酰胺158.0 g (1.15 mol)，油浴加热反应体系，保温180 ℃反应3 h。反应完毕，将反应体系降温至75 ℃，熔融状态下，加入无水乙醇500 mL，快速搅拌析晶，加毕常温搅拌1 h，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得192.6 g 地拉罗司中间体粗品，黄固体，收率84.0%，HPLC 纯度95.0%以上。
向190.0 g 地拉罗司中间体粗品中加入570 mL 无水乙醇，搅拌回流打浆2 h，反应完毕，将体系降温至10 ℃以下，保温析晶搅拌1 h，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤滤饼，60 ℃，真空干燥4 h，得155.2 g，淡黄固体，地拉罗司中间体2噁苯并嗪酮。收率81.7%，HPLC 纯度99.5%以上。
mp210~211 ℃（文献〔11〕
:
mp210~212 ℃); ESI -ＭS（m/z):238.2〔Ｍ-H〕-;１
H -ＮＭR（400 ＭHz，D ＭSO -d6)δ：12.90（s,1H），8.19（ｄ,Ｊ=1.6Ｈｚ,１Ｈ），8.18~8.05 (m,1H)，7.92~7.96 (m,1H)，7.78 (d, J =8.0Hz,1H)，7.58~7.65 (m, 2H)，7.06 ~7.10 (m, 2H)。 1.2.3 地拉罗司的制备
向3 L 三颈反应瓶中加入无水乙醇2 000 mL、
第51卷第6期 薛允宁，等：地拉罗司的生产工艺研究 821
对羧基苯肼盐酸盐177.0 g (0.94 mol)、三乙胺183.2 g (1.8 mol)，室温搅拌0.5 h噁
，再加入中间体苯并嗪酮150.0 g (0.63 mol)，将体系升温回流，保温反应4 h。反应完毕，将反应体系降至室温，析晶搅拌2 h，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤，60 ℃，真空干燥6 h，干燥得205.8 g 白固体，地拉罗司，收率87.9%，HPLC纯度99.5%以上。mp 266~267 ℃（文献〔11〕:mp ２67.5~２68 ℃); ESI-ＭS（m/ z):372.1〔Ｍ-H〕-;１H-ＮＭR（400 ＭHz，DＭSO-d6)δ：13.21（s,1H），10.82（s,1H），10.08（s,1H），8.06~8.08（dd，１H，J=7.6，1.6Hz)，8.00~8.03 (m, 2H)，7.55~ 7.59 (m，3H)，7.36~ 7.43 (m, 2H)，6.98~7.05 (m，3H)，6.90 (d, J=8.4 Hz,1H)。
2 结 论
本文比较了地拉罗司合成工艺各路线的优缺点，对方法一进行工艺优化，以提高中间体产品的质量和收率，采取将水杨酰氯单独合成纯化的方法，再进一步与水杨酰胺进行高温熔融反应，得到关键中间体苯并恶唑酮。并对其进行打浆纯化操作，使其纯度提高至99.5%以上，为后续生产出符合原料药质量标准的地拉罗司产品奠定了基础。本文所述合成工艺反应条件温和，反应过程简单，反应条件容易控制，安全可行，适合工业化生产。
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Study on the Production Technology of Deferasirox
XUE Yun-ning, HU Xiao-yan, ZHAO Hong-wei
（Shenyang Xinma Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110102, China）
Abstract: The synthesis process of deferasirox was improved, the high-temperature melting reaction was directly carried out to synthesize the target intermediate. The improved synthesis process is simple, the reaction conditions are mild, the requirements for workshop equipment are low, the cost of three-waste treatment is low, and the product yield is high, so it is conducive to the implementation of large-scale industrial production.
Key words: Deferasirox; Synthesis; Iron chelator
（上接第818页）
Application and Development of Persulfate Activated
by Different Electrodes in Water Treatment
WANG Yi-lin
（Shenyang Jianzhu University, Shenyang Liaoning 110168, China）
Abstract: Activated persulfate is widely used in the field of water treatment as an advanced oxidation technology. As one of the activation methods, electrochemistry has attracted people's attention because of its high efficiency and no secondary pollution. One of the important factors affecting electroactivation is the choice of electrode materials. In the article, application of more commonly used electrode materials in water treatment was introduced, and the working principle of the electrode was analyzed. The deficiencies in the use of electrode materials were summarized, and the development direction was proposed.
Key words: Electrode material; Activated persulfate; Sulfate radical
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