2021靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞中防治乙型肝炎病毒再激活的中...

2021靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（全文）

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在难治/复发B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、多发性骨髓瘤（MM）等多种血液肿瘤中取得了突破性进展。其中，针对B-ALL、大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和MM的CAR-T细胞产品已在多个国家正式进入临床应用。在我国，针对CD19、CD22、CD20、BCMA、CD38、CD30等多个靶点的CAR-T细胞疗法也在多家临床中心开展多项临床试验。已有多项研究报道靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞可诱发HBV再激活，少数病例甚至引起暴发性肝炎、肝衰竭，甚至死亡。在我国，合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的血液肿瘤患者人数众多，为在这些患者中安全地开展CAR-T细胞，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会和中华医学会血液学分会组织制定了本专家共识。此共识在防治血液肿瘤患者HBV再激活相关指南和专家共识的基础上，纳入我国多家临床中心在CAR-T细胞后HBV再激活方面的主要研究成果和临床经验，目的是在此新领域迅速形成符合我国情况的诊疗规范，为各中心开展CAR-T细胞提供指导性意见。

一、相关概念

1．慢性HBV感染：

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者。

2．慢性乙型肝炎：

由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。

3．乙型肝炎康复：

HBsAg阴性、HBV核心抗体（即抗-HBc）阳性、HBV表面抗原抗体（即抗-HBs）阳性或阴性、丙氨酸转氨酶（ALT）在正常范围。

4．HBV再激活：

在接受免疫抑制或化学时，慢性HBV感染者或乙型肝炎康复者HBV DNA较基线升高≥100倍，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

5．病毒学突破：

核苷（酸）类似物（NAs）依从性良好的患者，在未更改的情况下，HBV DNA水平比中最低值升高>10倍，或HBV DNA阴性又转为阳性，可有或无ALT升高。

B的立体图

6．耐药：

在抗病毒过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药。体外实验显示，抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关，称为表型耐药；针对1种抗病毒药物出现的耐药突变对另外l种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药；至少对2种不同类别的NAs耐药，称为多重耐药。

7．B淋巴细胞消减：

外周血B淋巴细胞低于白细胞总数的1%，或低于淋巴细胞总数的3%，即低于外周血B淋巴细胞的正常低限。

8．B淋巴细胞恢复：

外周血B淋巴细胞≥白细胞总数的1%，或≥淋巴细胞总数的3%，即超过外周血B淋巴细胞的正常低限。

二、淋巴瘤中的

HBV再激活

研究表明慢性HBV感染会显著增加包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在内的NHL患病风险，且合并HBV感染的DLBCL患者有独特的临床和组学特征，提示HBV感染能促进DLBCL等NHL的发生。在我国，9%~30%的NHL（包括25%的DLBCL）患者为HBV慢性感染者，20%~44%的DLBCL患者为乙型肝炎康复者。HBV感染在NHL，尤其是DLBCL患者中的发生率明显高于其他肿瘤患者，相应的，NHL患者在后会有更高的风险发生HBV再激活。

HBV再激活的风险随患者HBV血清学状况和方式的不同而异。HBsAg阳性和HBV DNA阳性是HBV再激活的病毒学危险因素。接受造血干细胞移植或化学免疫（包括利妥昔单抗和糖皮质激素的化疗方案）的HBV慢性感染者和乙型肝炎康复者是发生HBV再激活的高危人。由于利妥昔单抗可诱导持续的B细胞消减和体液免疫缺陷，在接受化学免疫的B-NHL患者中，21%~60%的HBV慢性感染者和2%~41.5%的乙型肝炎康复者会发生HBV再激活。随机对照临床研究表明，在这些接受化学免疫的血液肿瘤患者中，预防性使

用NAs能将HBV慢性感染者和乙型肝炎康复者病毒再激活的风险降至2.1%~6.6%。

三、CAR-T细胞相关的

HBV再激活

CAR-T细胞可以诱导持久的B淋巴细胞消减。在CTL019有效的DLBCL患者中，B淋巴细胞恢复的中位时间为回输后6.7个月。因此，CAR-T细胞同样是诱发HBV再激活的高危因素。国内外多个中心报道了HBV慢性感染和乙型肝炎康复者在接受抗CD19、CD22或BCMA CAR-T细胞后发生HBV再激活的病例。这些患者可表现为无症状性HBV DNA拷贝数升高或HBsAg血清学转换，严重者出现肝炎症状，甚至因暴发性肝衰竭而死亡。HBV再激活多发生在CAR-T细胞输注后6个月内，但也有在CAR-T输注后16个月发生再激活的报道。对HBV慢性感染者，即便在CAR-T细胞中预防性使用包括恩替卡韦（ETV）在内的NAs，仍有5.3%~20%的病例发生HBV再激活。大多仅表现为无症状的HBV DNA拷贝数升高，肝炎的风险约为5.3%。对乙型肝炎康复者，HBV再激活发生在3.4%~16.7%未接受NAs预防的乙型肝炎康复者中，但能被NAs及时控制。预防性使用NAs可能会降低CAR-T细胞相关的HBV再激活风险。但过早停用NAs能激活HBV，严重者

造成暴发性肝炎甚至肝衰竭。及时发现并重启NAs，仍能有效控制病毒再激活。

四、合并HBV感染

对CAR-T细胞的影响

动物试验和大多数临床研究表明，HBV感染并没有影响CAR-T细胞的活性和临床疗效；没有明显升高CAR-T细胞中血清转氨酶、胆红素、IL-6和C-反应蛋白的水平；也没有增加细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率或严重程度。因此，目前并没有确切的证据提示HBV感染会影响CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

五、CAR-T细胞