拷贝数变异（CNV）
人类基因组由23对染体中的60亿个碱基（或核苷酸）组成。
正常人类基因组成分通常是以2个拷贝存在，分别来自父母。 拷贝数变异（CNV）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复，是人类疾病的重要致病因素之一。
异常的DNA拷贝数变化（CNV）是许多人类疾病（如癌症、遗传性疾病、心血管疾病）的一种重要分子机制。作为疾病的一项生物标志，染体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点，然而传统的方法（比如G显带，FISH，CGH等）存在操作繁琐，分辨率低等问题，难以提供变异区段的具体信息。
CNV，即拷贝数变异，一般指长度为1kb到几个Mb基因组大片段的拷贝数复制、缺失。
CNV被定义为一段至少1kb大小DNA的拷贝数，与具有代表性的参考基因组拷贝数不同。
CNV在基因组中的存在形式主要有以下几种：
2条同源染体拷贝数同时出现缺失；
1条同源染体发生缺失，1条正常；
1条同源染体出现拷贝数重复，另1条正常；
1条同源染体出现缺失，另1条出现拷贝数重复；
2条同源染体同时出现拷贝数重复。
染体拷贝数变异（CNV）检测：NIPT技术目前医院临床应用的为普通NIPT技术，商业上还有通过增加测序数据的升级版的NIPT产品（可以检测染体微缺失/微重复和某些单基因病）。对于NIPT提示的CNV可以分为两种：母源性CNV，就是母亲存在CNV（此时胎儿50%可能存在相同的CNV，50%可能不存在该CNV）；第二种，胎儿CNV。 母源性CNV的阳性预测值（PPV）接近100%，因为母源游离DNA占比90%，因此阳性预测值（PPV）很高就不足为奇。但是不同的检测机构或者有些已发表文献，并不提示母源
性CNV。对于母源性CNV，胎儿无非两种情况，和母亲一样拥有同样的CNV，或不含有该CNV。在临床咨询中，对于这种来源于母源或父源CNV，如果父母本身没有任何表型，胎儿本身也不存在超声结构异常，我们大多认为偏良性。遗传咨询时，医生会告知由于遗传的异质性，即使胎儿的CNV来自表型正常的父母，也不能代表胎儿一定没有表型，因为有很多具有相同CNV的家系成员表型可能从无表型到严重表型。此时可以通过介入性产前诊断，胎儿样本做染体核型分析和染体微整列分析（或CNV-seq），来明确诊断CNV的大小和胎儿的具体情况（注：这里讨论的CNV大多是指临床意义不明的，对于明确致病的CNV，相应的临床建议不同）。
胎儿CNV，CNV按照现有的标准分为致病性、可能致病性、临床意义不明、可能良性、良性。最难的咨询的也是临床最常见的是临床意义不明的CNV，对于NIPT提示的这种CNV存在较高的假阳性率（具体见下图大数据的NIPT(plus)的数据统计结果，对于常见的明确致病的DGS，PWS，22q dup综合征有较高的阳性预测值（PPV），>10MbCNV的阳性预测值（PPV）为31.9%，<10Mb的CNV阳性预测值（PPV）只有18.8%），因此一定要通过介入性产前诊断明确该CNV是否存在以及片段大小，有时还需验证夫妻双方已明确CNV的来源，如果胎儿CNV遗传自表型正常的父母，一般认为偏良性，对于新发的临床意义不明
确的胎儿CNV，实际上很难咨询的，只能通过现有的数据库如decipher，OMIM，DGV等数据库以及胎儿的超声影像学综合评估，查询CNV包含的基因情况，是否存在单倍剂量不足或三倍剂量敏感，还要结合已有的病例报道，但最终的决定权还在夫妻双方，临床医生只能通过现有的资料和数据告知胎儿可能的预后情况。胎儿期的临床表型有限，只能通过超声影像评估胎儿结构方面的问题，对于出生的生长发育，智力情况无法预测。
对于无创提示CNV，一定不要轻易的决定胎儿的去留，一定要进行介入性产前诊断明确CNV来源和大小，对CNV致病性进行评估，通过密切结合胎儿仅有超声影像学资料综合评估，染体CNV普遍存在于我们每个正常人，只是现有的知识和数据库资料有限，因此有很多临床不明的CNV难以解释，因此产前诊断还有很多的路要走，很多时候就算是经验丰富的临床医生也无法给出明确的临床建议。产前诊断工作如履薄冰，如临深渊，临床医生会尽最大可能给出相对准确的临床建议。
注：一定要听取自己的临床医生建议，以上信息为个人经验仅供参考，因为只有您的医生最了解您和胎儿的真实临床资料。
正常：2拷贝
缺失：1或0拷贝
重复：>2拷贝
CNV在人类基因组中分布广泛，是人类疾病的重要致病因素之一。致病性CNV可引起智力障碍、生长发育迟缓、自闭症、各种各样的出生缺陷、白血病和肿瘤等多种疾病。
高通量测序CNV可以检测全基因组水平上的大片段CNV。
点评：贝瑞和康采用双盲实验设计，对染体结构异常的样本进行检测，滑窗大小为20kb的情况下，CNV seq和高密度SNP array对于已知致病CNVs都能达到100%的检出。与中等密度SNP array相比，CNV seq表现更优。鉴于CNV seq价格较低，CNV seq可以替代微阵列芯片用于大片段CNV检测。关于CNV seq的分辨率取决于滑窗的大小。一般来讲，如果是低倍基因组测序，要使滑窗内的reads数目可信的话，所取的滑窗不可能太小。根据文章2描述，以20kb滑窗大小计算，按照3个点计算，CNV-seq的分辨率约为60kb。
高通量测序CNV检测存在的问题：
成本较高，对测序深度和生信分析有要求
特定染体区域的捕获效率差
短读长拼接错误
各种检测方案对CNV的分析存在差异-不同算法结果不同
WES覆盖率低，噪音高，不如WGS
相同深度的WES比MES成本高
对DNA质量要求高
CNV在以往的文献中明确了致病的临床意义，即使是该CNV外显率不同，表型有差异也应报告。
这包括大的CNV区域包含了有明确致病的小CNV，尽管这个CNV没有类似的文献报道，也应按致病性CNV报告。虽然整个CNV的致病机制还不明确，但属于致病性变异是确定的。
例外的情况是，按以往细胞遗传学的经验属于染体异态性区域的CNV（可>3-5Mb），如果没有明确的综合征应谨慎做出致病性CNV的解读。
不确定临床意义的CNV：
不确定临床意义的CNV是一个相当宽泛的类别， 包括那些后来研究证明是明确致病或明确不致病的CNV。
如果在报告时没有足够的证据可以明确检测到的CNV的临床意义或该CNV不符合该实验室内部的报告标准，应报告为不确定临床意义的CNV。
不确定临床意义的CNV：
不确定临床意义可能致病
不确定临床意义非致病性变异可能
不确定临床意义（未分类）
报告指南细胞芯片
CNV的定义、大小、重复或缺失
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议