李文靖;吴晓莉;逄圣慧;于海峰
【摘 要】蓝细菌是一种能进行光合作用的原核生物，具有非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶系统，能够合成复杂多样的次级代谢产物，多数都具有生物活性，如抗癌，抗病毒，抗菌，抗原生虫，抑制蛋白酶活性以及紫外线防护等。这些次级代谢产物化学结构的高度多样性，使蓝细菌成为未来新型药物开发的潜在来源。本文综述了目前蓝细菌次级代谢产物的主要种类和每一类性质的化合物的生物活性作用机理，作用效果以及研究现状。%Cyanobacteria are a group of photosynthetic prokaryotes with long evolutionary history .They possess non-ribosomal peptide synthetase and polyketide synthetase systems ,which could biosynthesize a variety of complex secondary metabolites .Most of these metabolites showed biological activities including anticancer,antiviral,antibacterial,antiprotozoal,protease inhibition and UV screening activities .The high degree of chemical diversity in these metabolites made cyanobacteria be the potential source for new drug discovery .This paper summarized the the main types of secondary metabolites of cyanobacteria and made a review on the mechanism of action ,effects and research progress .
【期刊名称】《山东轻工业学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2013(000)003
【总页数】7页(P67-73)
【关键词】蓝细菌;次级代谢产物;天然药物;抗癌;抗病毒
克氏锥虫【作 者】李文靖;吴晓莉;逄圣慧;于海峰
【作者单位】齐鲁工业大学山东省微生物工程重点实验室，山东济南250353;山东省济南市产品质量监督检验所，山东济南250002;齐鲁工业大学山东省微生物工程重点实验室，山东济南250353;齐鲁工业大学山东省微生物工程重点实验室，山东济南250353
【正文语种】中 文
【中图分类】R915
0 引言
自1928年弗莱明从Penicillium notatum中发现青霉素以来，以微生物为来源开发天然药物逐渐成为制药领域研究的热点。近年来由于海洋微生物资源的加入，使原本以陆生微生物作为天然药物的资源得到了加强。1981～2002年，市场上的大部分新型药物(60%的抗癌药物，75%的抗传染病药物)都是天然产物。近些年，制药行业投资了高通量的药物筛选系统、基因组学、生物信息学工具和用于发现新型生物活性物质的组合化学。尽管使用了比较先进的技术，每年投放市场的新药物在9年(1996～2005年)时间里仍然从53种下降到了26种。目前制药工业不得不花费巨额资金(约5～20亿美元)来开发一种能够投放市场的新型药物［1］。由于病原体耐药性的增强，目前已有的药物仅能够有效抵抗三分之一的疾病。因此，对于开发新型药物来说，迫切需要鉴定新型的生物活性物质。为了满足对新型药物的需求和降低药物开发的成本，我们考虑从以前被忽视的微生物资源(比如变形杆菌，拟杆菌和蓝细菌)中筛选合适的菌种。
蓝细菌的药用价值很早以前就被人们认识，首次利用蓝细菌进行疾病的是在公元前1500年，人们利用念珠藻属(Nostoc sp.)的蓝细菌痛风，瘘症以及各种癌症［2］。但是直到1990年，这一领域才真正开始深入的研究。
1 蓝细菌及其次级代谢产物
蓝细菌又称蓝藻，是一类含有叶绿素a，能进行产氧光合作用的革兰氏阴性细菌，在地球上有33～35亿年的进化历史。在很长一段时期内，蓝细菌对人类的作用主要体现在生态和农业，因为它们作为生态系统的初级生产者能够固定大气中的氮和土壤中可溶性的磷酸盐，改良土壤微生态，提高土壤肥力。但近几十年来，随着药物新领域的不断开拓，一些科学家开始研究蓝细菌次级代谢产物的生物活性。蓝细菌次级代谢产物众多，包扩40.2%的脂肽，5.6%的氨基酸，4.2%的脂肪酸，4.2%的大环内酯类及9.4%的酰胺等［3］。丰富的次级代谢产物或许与其漫长的进化历史有关，这些代谢产物的分泌，一方面能够使蓝细菌在极端环境(如干旱，高温，高紫外辐射等)下维持生存，另一方可以抑制与其有竞争关系的生物的生长，维持基因的延续。目前从蓝细菌中发现的次级代谢产物的主要生物活性表现在抗细菌，抗真菌，抗病毒，抗癌，紫外防护，免疫调节和抑制蛋白酶等。对一些蓝细菌的基因的序列分析表明，控制合成生物活性蛋白，核糖体和非核糖体肽，肽-聚酮的混合分子的基因具有显著的多样性［4］。
一般具有非核糖体肽合成酶-聚酮合成酶系统的微生物都能够合成一系列具有生物学和药理
学作用的化合物。例如作为抗生素的万古霉素，免疫抑制剂的环孢素和作为抗癌分子的博来霉素。蓝细菌中非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶的基因的发现表明蓝细菌具有天然药物开发的潜力。
2 抗癌化合物
癌细胞对于已有药物(如长春花生物碱和紫杉烷类化合物)的耐药性是目前化疗方法癌症效果不佳的主要原因，这使得开发新型抗癌药物成为人们的迫切需要。与此同时一些癌症如胶质母细胞瘤(Gliobastoma)发病率正在上升，在世界范围内的疾病里癌症仍然是导致死亡的主要原因。从蓝细菌中提取抗癌化合物起始于1990年Moore和Gerwick的实验室，Cryptophycins是由蓝细菌产生的一类抗癌物质，它能够强烈抑制微管的动力学，把细胞分裂阻挡在 G2/M 期。Moore实验室从 Nostoc sp.GSV224中分离到了Cryptophycin1［5］，它对人鼻咽癌细胞株KB的IC50为5 pg/mL，对LoVo人结肠癌细胞的IC50为3 pg/mL，效力要高于目前抗癌药物(长春花生物碱和紫杉醇)的100～1000倍。它还能抑制对阿霉素耐药的M17乳腺癌细胞活性以及DMS 273肺癌细胞系的活性。Cryptophycin-52(LY 355073)［6］是Cryptophycin1的结构类似物，目前进入临床试验但是活性并不高。其它两种Cryptophyci n 249和309，具有增强的稳定性和水溶性，被作为第二批用于临床试验的对象。Curacin A，首次由Gerwick等人［7］从Lyngbya majuscula分离到，能有效作用于微管蛋白，但是水溶性差，其生物活性不能进行活体动物模型的试验。为了提高Curacin A的水溶性，利用组合化学技术制得了数种Curacin A的半合成衍生物，目前这些化合物正在接受临床评价。
Dolastatin 10［8］是一种五肽，作为一种有效的抗增殖剂，它的ED50为4.6×10-5μg/mL，能在Rhizoxin结合位点与微管结合，影响微管的装配，使细胞滞留在G2/M期。将Dolastatin 10的Dolaphenine残基上的噻唑环去掉，得到的类似物TZT-1027被发现对两种人类异种移植模型(MX-1乳腺癌和LX-1肺癌)是有效的［9］。Dolastatin 15是一种线性肽分子，抗各种癌细胞系，ED50为2.4×10-3μg/mL，能够直接与微管Rhizoxin位点结合，阻碍细胞向M期的过渡。Cematodin(LU-103793)，一种Dolastatin 15的水溶性类似物，在末端用苄基代替了Dolapyrolidone基，在活体外保留了较高的细胞毒性。在临床试验第一阶段能够有效乳腺癌和其它癌症，但第二阶段的试验结果并不如预期。目前 ILX-651 (Synthadotin)作为第三代Dolastatin 15类似物，在分子末端使用叔丁基来代替Dolapyrolidone顺利完成了临床试验第一阶段［10］。
Apratoxin A是从蓝细菌Lyngbya sp中分离到的环肽。该化合物对人肿瘤细胞系具有细胞毒性，活体外IC50范围为0.36～0.52 nm，但在活体内仅仅对早期癌症的细胞具有一定抗性，它引起G-1阶段细胞周期停滞和细胞凋亡［11］。从 Tolypothrix nodosa分离到的Tolyporphin具有强烈的光敏活性，能有效抵抗肿瘤细胞，比光动力的效率要高5000倍。Somocystinamide A(ScA)是从海洋蓝细菌Lyngbya majuscula中分离到的化合物，能够诱导血管内壁细胞和癌细胞的凋亡，抑制血管生成和癌细胞增殖。在体外皮摩尔浓度的ScA足以干扰血管内壁细胞的增殖和微管的形成［12］。除了以上的抗癌代谢产物外，还有很多蓝细菌产生的抗癌活性代谢产物至今未确定其作用机制。表1列举了最近3年，蓝细菌次级代谢产物在抗癌领域的新发现。
表1 近三年从蓝细菌中发现的具有抗癌活性的次级代谢产物［13－28］细胞Itralamide B 环肽 L.majuscula HEK293人胚胎肾细胞Desmethoxy 环肽 L.majuscula HCT-116人结肠癌细胞Calothrixin A，B 菲啶衍生物 C.calothrix CEM的人类白血病细胞株Deoxylyngbyabellin 酰胺 L.bouillonii HT29，HeLa癌细胞2-epi-Lyngbyaloside 大环内酯类 L.bouillonii HT29，HeLa癌细胞Lyngbyacyclamides 环肽 Lyngbya sp B16小鼠黑素瘤细胞Malyngolide dimer 内酯类 L.majuscula H-460人肺癌细胞Nhatrangins A，B 聚酮类 L.majuscula 结肠癌
细胞株Palmyramide A 环肽 L.majuscula H-460人肺癌细胞Koshikalide 大环内酯类 Lyngbya sp HeLa S3细胞Lagunamides A，B 环肽 L.majuscula P388小鼠白血病细胞Veraguamides A-G 环肽 Scytonema sp. HT29，HeLa癌细胞Wewakazole 唑类 L.sordida H-460人肺癌细胞Malyngamide 2 脂肽 L.sordida H-460人肺癌细胞Malyngamide 3 脂肽 L.majuscula MCF7和HT-29细胞Cocosamides A，B 环肽 L.majuscula MCF7和HT-29细胞Pitiprolamide A 环肽 L.majuscula HCT-116 MCF-7癌细胞Isomalyngamides 脂肽 L.majuscula MCF-7和MDA-MB-231癌细胞名称 类型 来源 靶细胞Scytoscalarol 二倍半萜类 Scytonema sp. Vero
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