102生物技术世界 BIOTECHWORLD
1 国内、外及企业概况
氨苄西林钠(ampicillinsodium)属广谱半合成青霉素类抗生素，作用基本与青霉素相同，通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，在临床上主要用于敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等。目前, 国内企业生产的注射用氨苄西林钠均为氨苄西林钠原料直接分装而得，其原料药有3种生产工艺：溶媒结晶法、冷冻干燥法和喷雾干燥。国内厂家较为普遍采用的是前2种。在2005版中国药典升级后，氨苄西林钠增加有关物质检查项目，要求氨苄西林二聚物≤4.5%，单个杂质≤2.0%，各杂质总和≤5.0%，导致冻干法氨苄西林钠此项目不合格，稳定性差于溶媒法氨苄西林钠。氨苄西林钠属β-内酰胺类抗生素，结构中的β-内酰胺环为整个分子中最不稳定的部分，其断裂产生氨苄西林噻唑酸，而后衍生出一系列的二聚体三聚体等降解聚合物。对杂质定性可知，三聚物是增长最快的杂质，也是导致氨苄西林钠不合格的最大单杂，而三聚物是由二聚物和氨苄西林反应生成的，二聚物一边产生一边降解。 2 研究内容
本成果研究如何在注射用氨苄西林钠(冻干)分装过程中进行充氮，以降低制剂产品中的残氧量，进而提高注射用氨苄西林钠(冻干)的质量，使产品符合市场需求。 车载多媒体
2.1.1 进行氮气公共系统的安装
从氮气站引入纯度大于99.9%的氮气，通过卫生级不锈钢管路进入工厂氮气储罐，经过三级滤芯过滤(0.45um、 0.45um、0.22um)后送至楼上。
2.1.2 进行分装室内氮气供应的安装
压缩氮气通过卫生级管路进入分装室内，经过0.22um过滤器后使用卫生级硅胶气路管分成三支路压缩氮气，增加氮气喷针管、流量计。
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2.2 确定充氮工艺参数
①对仓库的存储温度、分装机内温度、湿度、氮气总压力、氮气直轨流量、弯轨流量、半成品残氧值等做了详细规定。
②严格按照SOP相关要求操作。
③压缩氮气为99.5%以上高纯氮，压缩氮气应该符合《压缩气体企业标准》。
④灯检岗位发现残氧量超出规定灯检行动限范围时，立即反馈给分装岗位要求进行充氮工艺系统相关检查及调整；当发现残氧量超出灯检残氧量终止限范围时，要求分装立即停车，并及时上报技术员和QA。
⑤在工厂氮气缓冲区域增加氮气纯度、压力报警装置，报警装置与值班室连通，当氮气压力小于0.4 Mpa或者纯度低于99.5%时，报警装置报警。
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2.3 稳定性考察数据分析
我公司首先小试摸索试验(残氧＜6%)，后来在生产线进行了充氮小试(残氧＜5%)，然后又进行了注射用氨苄西林钠大生产试验(残氧＜3%)，并同步开展稳定性考察，目前加速考察表明充氮后产品的稳定性有了明显的改善，现对氨苄西林钠充氮稳定性考察进行研究性分析。 自动皂液器2.3.1 充氮后产品的稳定性有了明显的改善
残氧＜5%以下，注射用氨苄西林钠充氮的稳定性考察加速考察4个月后,0.5g充氮样品的RT4.1杂质指标均处于合格限度内；加速考察3个月后,1.0g充氮样品的RT4.1杂质指标均处于合格限度内。加速考察2个月后，未充氮样品RT4.1杂质指标超过限值。加速留样考察表明，充氮后产品对RT4.1杂质指标有 了明显的改善。加速考察4个月后,0.5g充氮样品的总杂产指标均处于合格限度内；加速考察5个月后,1.0g充氮样品的总杂指标均处于合格限度内。加速考察3个月后，未充氮样品总杂指标超过限值。加速留样考察表明，充氮后产品对总杂指标有了明显的改善。
2.3.2 残氧量越低对RT4.1杂质、总杂的变化速度的影响越明显，将残氧控制在3%以下，预计可以满足效期要求
分装机氧量越低对RT4.1杂质变化速度的影响越明显，进一步降低总杂的结果。
加速稳定性数据证明控制残氧量，可能将充氮后的氨苄西林钠单杂、总杂指标效期控制在24个月以上。
2.4 充氮样品与正常样品其它指标的对比分析:
(1)溶液澄清度：充氮样品与正常样品(非充氮样品)的正倒置澄清度均呈缓慢增加趋势，两者间无明显差异。
(2)溶液颜：充氮样品与正常样品(非充氮样品)的级均随时间呈增加趋势，但充氮样品的变化速度略低，且加速6个月内0.5g注射用氨苄西林钠级仍然满足药典要求。
(3)PH值：所有样品的结果处于正常波动范围，加速6个月内仍然满足药典要求。
(4)水分：充氮样品与正常样品(非充氮样品)的水分均随时间呈增加趋势，加速6个月内仍然满足药典要求
3 公司应用、推广情况
残氧值是影响冻干法氨苄西林钠的根本原因，根据生产统计的残氧情况说明，我公司螺杆分装机可以稳定的控制残氧量在一个比较低的水平。但是，根据在气流分装机上安装氮气管路后的实验结果看，目前不能实现将残氧量控制在3%以下。故现阶段只能在螺杆分装机生产充氮氨苄产品，严重制约了产能，下一步还将继续组织设备技术人员对气流分装机进行攻关，以使气流分装机充氮产品残氧值控制在一个比较低的水平，确保所有残氧值＜3%。参考文献top技术
[1]赵志全，冯中，郝贵周，等.一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂及其制备方法 A61K9/14;A61K31/43;A61K31/424;A61J3/02;A61P31/04CN201110026195,2012.07.25.
利用充氮法提升
注射用氨苄西林钠(冻干法)的质量
刘善萍
(华北制药股份公司北元分厂 河北石家庄 050015)
摘要：冻干氨苄原粉生产的注射用氨苄有关物质中二聚物一项能够符合药典要求，但单个杂质、总杂存在效期内不能符合药典标准问题。本文研究如何在注射用氨苄西林钠(冻干)分装过程中进行充氮，以降低制剂产品中的残氧量，进而提高注射用氨苄西林钠(冻干)的质量，使产品符合市场需求。
关键词：单个杂质 总杂 残氧量中图分类号:O65文献标识码:A 文章编号:1674-2060(2015)05-0102-01
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