双硫仑在增强抗肿瘤药物中的应用的制作方法

1.本发明属于肿瘤化疗的增敏药物领域，涉及到双硫仑的一种新用途，尤其是在增强抗肿瘤药物顺铂药效中的应用。

背景技术：

2.肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的生命健康。据2018年世界卫生组织的流行病学数据表明，肺癌的发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首。在我国，肺癌的发病人数也在逐年增加。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，占肺癌总数的85%。约70%的肺癌患者在被诊断为肺癌的时候处于进展期。化疗是此类肺癌的常用手段，可以有效延长患者的生命。然而，肿瘤耐药的存在，导致许多患者化疗后很快复发或者进展，限制了效果，成为肺癌临床的瓶颈，需要尽快突破。
3.顺铂是金属铂的配位复合物，属于细胞周期非特异物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的dna复制过程，并损伤其细胞膜上结构。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。含顺铂的化疗方案是常见晚期非小细胞肺癌的手段，然而顺铂具有肾毒性、耳毒性以及神经毒性等毒副作用，使其临床应用受到一定的限制，影响了患者的预后。
4.乙醛脱氢酶（aldhs）是nadp+依赖酶的一个超家族，负责将内源性和外源性醛代谢为相应的羧酸。aldh1是乙醛脱氢酶家族中的成员之一，超过90%的aldh1的活性与其亚型aldh1a1相关。研究发现，aldh1a1不仅可作为乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤的肿瘤干细胞分子标记物，也与肿瘤多重耐药性的产生密切相关。
5.双硫仑（disulfiram）为一种戒酒药也是aldh1a1的抑制剂，单独应用无明显毒性，作为戒酒药其本身对酒精代谢也无明显影响。乙醇在体内被酒精脱氢酶氧化成乙醛，乙醛很快再被乙醛脱氢酶氧化。

技术实现要素：

6.本发明目的在于提供一种双硫仑的新用途。
7.本发明提供了一种双硫仑在增强抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤增效药物为顺铂。
8.aldh1a1抑制剂双硫仑与化疗药物顺铂药物联用可增强化疗药物敏感性，提高临床疗效。
9.所述肿瘤为肺癌。
10.进一步的，双硫仑与顺铂配合使用时，双硫仑作为单独成分，与顺铂合并使用，所述双硫仑与顺铂的质量比为5:1。
11.本发明以肺癌细胞a549接种的荷瘤小鼠为模型动物，通过腹腔注射给予双硫仑和顺铂联合用药，测定小鼠肿瘤体积的变化评价双硫仑对顺铂的增敏作用。研究发现，顺铂单用组呈现一定的抑瘤作用，双硫仑与顺铂联用可显著增强顺铂的抗肿瘤药效。以此为基础，
本发明提出，双硫仑与顺铂联用可应用于肺癌的临床。
12.本发明公开了合用双硫仑对增强顺铂肺癌药效的应用。化疗药物顺铂属于细胞周期非特异物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的dna复制过程，并损伤其细胞膜上结构，达到抗肿瘤的作用效果。双硫仑是乙醛脱氢酶1a1的抑制剂，双硫仑与顺铂联合用药可以增加肺癌细胞对顺铂的敏感性。本发明所述双硫仑可以用于合用以提高顺铂的化疗效果，提高药物疗效，为临床肺癌提供了一个高效的增敏剂。
附图说明
13.附图1肺癌荷瘤小鼠肿瘤重量对比图；肺癌荷瘤小鼠接受后，顺铂＋双硫仑联合用药组别的小鼠肿瘤重量明显轻于其他组别。
14.附图2肺癌荷瘤小鼠肿瘤体积变化对比图。
15.肺癌荷瘤小鼠接受后，顺铂＋双硫仑联合用药组别的小鼠肿瘤生长速度明显慢于其他组别。
具体实施方式
16.本发明通过下面的实施例进行详细解释，但不仅限于此。
17.实施例：双硫仑在肺癌荷瘤小鼠对顺铂增敏作用实验：细胞来源与培养：肺癌细胞a549购于上海中科院细胞库。细胞采用含10%胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基培养于37℃、5%co2培养箱中。
18.动物来源与饲养：采用balb/c-nude小鼠进行实验。在标准饲养环境下（自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时），适应性饲养一周。
19.肺癌荷瘤小鼠模型的建立：培养肺癌细胞a549至对数生长期，消化细胞，无菌pbs重悬并计数细胞，以1
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106/点注射到裸鼠的双侧腹股沟处，一周后开始计量肿瘤生长体积。当肿瘤体积达到50mm3左右时，将小鼠随机分为4组，按照需要给药处理。
20.肺癌荷瘤小鼠设计和分组如下：对照组腹腔注射dmso，顺铂单用组采取2mg/kg.day腹腔注射，顺铂+双硫仑为药物联用组，顺铂采取2mg/kg.day，双硫仑采取10mg/kg.day，均为腹腔注射。每隔3天注射一次。每隔3天测量小鼠的肿瘤的体积大小，记录并绘制曲线。15天后处死小鼠，取出肿瘤，比较肿瘤的体积。
21.动物实验结果如图1、2所示，肺癌荷瘤小鼠接受后，顺铂＋双硫仑联合用药组别的小鼠肿瘤重量明显轻于其他组别，见图1。
22.肺癌荷瘤小鼠接受后，顺铂＋双硫仑联合用药组别的小鼠肿瘤生长速度明显慢于其他组别。见附图2。
23.小鼠接受顺铂与双硫仑联合用药，肿瘤体积、重量显著小于其他组别，肿瘤的生长速度显著慢于其他组别，说明顺铂与双硫仑联合用药显著抑制肿瘤的生长，即双硫仑可增强顺铂的抗肿瘤药效。

技术特征：

1.一种双硫仑的应用，其特征在于，在增强抗肿瘤药物中应用，所述的抗肿瘤增效药物为顺铂。2.根据权利要求1所述双硫仑的应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌。3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于：双硫仑与顺铂配合使用时，双硫仑作为单独成分，或与顺铂合并使用，所述双硫仑与顺铂的质量比为5:1。

技术总结

本发明公开了合用双硫仑对增强顺铂肺癌药效的应用。化疗药物顺铂属于细胞周期非特异物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，达到抗肿瘤的作用效果。双硫仑是乙醛脱氢酶1A1的抑制剂，双硫仑与顺铂联合用药可以增加肺癌细胞对顺铂的敏感性。本发明所述双硫仑可以用于合用以提高顺铂的化疗效果，提高药物疗效，为临床肺癌提供了一个高效的增敏剂。床肺癌提供了一个高效的增敏剂。床肺癌提供了一个高效的增敏剂。