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JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JAN. 2022, Vol.29, No.1, Total No.150
袁 昶 黄文彦*
上海市儿童医院(上海交通大学附属儿童医院)肾脏风湿免疫科 (上海 200062)
第一作者：袁 昶，男，住院医师，主要研究方向：Alport综合征基因型与表型关系。E-mail：**************** *通讯作者：黄文彦，男，主任医师，主要研究方向：肾小管间质纤维化分子调控机制。E-mail：*****************
Alport综合征(Alport syndrome，AS)是一种遗传性肾脏疾病，其特征是肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM) 以及包括眼和耳在内的其他组织基底膜的结构异常和功能障碍，患者通常会出现进行性肾功能丧 失、感音神经性听力损失和各种眼部异常[1]
。AS的患病率估
计约为1/10000~1/5000，占成人新发终末期肾病 (end stage renal disease，ESRD) 病例的0.5%[2]和儿童的12.9%[3]
，是继常染体显性多囊肾病之后慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的第二大常见单基因病。AS儿童时期临床表现多不典型，缺乏特异性，后期多进展至终末期肾功能不全。本文将对Alport综合征的发病机制、诊断及进展作
简要综述，以提高对该疾病的认识，减少诊治延误，延缓病
程进展。1 发病机制
Ⅳ型胶原网络是肾小球基底膜的结构基础，由六种基因(COL4A1~A6)编码IV型胶原的六条不同的α链(α1~α6)。每一条
α链可分3个结构区域：N端7S区、胶原区和C端的非胶原区[4]
，
它们以异源三聚体(α1-α-1-α2、α3-α4-α5和α5-α5-α6)的形式出现，构成三螺旋结构。三种α链的组合在不同器官具有特异性：α1-α1-α2网络在胚胎膜和成人脉管系统中占主导地位，在GBM、耳蜗基底膜和晶状体基底中为α3-α4-α5组合，
而在鲍曼囊和皮肤基底膜中为α5-α5-α6组合[5]
。在GBM中只有足细胞能合成和分泌α3-α4-α5三聚体，而α1-α1-α2和α5-α5-α6可由足细胞和其它细胞如内皮细胞、系膜细胞等合成，因此，足细胞成为AS发病的关键细胞之一[6] 。当COL4A3、COL4A4及COL4A5发生突变导致α3、α4及α5链结构异常时，这些三螺旋结构会被破坏，从而导致AS一系列临床表现的发生。AS遗传方式有三种，约85%的AS是由COL4A5
基因突变导致的X连锁显性遗传，约15%的AS是COL4A3或
COL4A4基因突变引起的常染体遗传，其中以常染体隐性
遗传最为常见，有极少数为常染体显性遗传。2 AS诊断标准的演变
1927年Alport首次系统性阐述了该疾病并命名为Alport
综合征并提出“血尿+耳聋+肾衰竭家族史”作为诊断标准[7]。
随着病理及电子显微镜技术的不断发展，诊断标准也逐步完
善，1989年Flinter [8]
提出的诊断标准进一步完善了AS诊断，即：(1)血尿或慢性肾衰竭家族史；(2)电子显微镜检查证实肾
活检标本肾小球基底膜特征性表现——不规则地变薄、增厚、撕裂分层；(3)高频性感音性神经性耳聋；(4)眼部病
变。具有血尿或慢性肾功能衰竭的患者符合上述4项中的3项便可诊断，其中，电子显微镜是诊断AS的“金标准”，然而
Advances in the Diagnosis and Treatment of Alport Syndrome*
YUAN Chang, HUANG Wen-yan *.Department of Nephrology & Rheumatology, Shanghai Hospital (Children’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University),
Shanghai 200062, China ·特约综述·
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罕少疾病杂志 2022年01月 第29卷 第 1 期 总第150期典型的超微结构变化只见于大约60%患者，现阶段不同α链
单克隆抗体的产生及基因检测手段的普及使诊断标准进一步
规范。2018年国内专家结合国际上对该病的诊疗意见制定了《Alport综合征诊断和专家推荐意见》[9]，形成了如下
建议：主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患
者符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：(1)肾小球基
底膜(GBM)Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染异常或皮肤
基底IV型胶原α5链免疫荧光染异常；(2)肾组织电镜示GBM
致密层撕裂分层；(3)COL4A5基因具有一个致病性突变或
COL4A3或者COL4A4基因具有两个致病性突变。建议对每个
AS家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和
先证者及其家系进行遗传咨询。国外最新的《儿童、青少年
和年轻成人Alport综合征诊断和管理的临床实践建议-2020年
更新》[10]认为儿童孤立性肾小球血尿患者常属于以下四个诊
断组之一：IgA肾病、Alport 综合征、 C3肾小球病和肾小球
薄基底膜病，对于有血尿家族史或慢性肾脏病史、双侧耳感
音神经性听力损失或眼部异常的患儿应行基因检测，暂无上
述表现的情况下诊断方法应根据当地的医疗条件(电子显微镜
及基因检测的可行性等)选择肾脏穿刺活检或基因检测。
3 进展
AS患者随着年龄的增长，蛋白尿逐渐加重，肾功能水平
风叶进行性下降，最终发展为肾衰竭。现阶段尚无针对Alport综
合征的根治方法，的重点是减少蛋白尿和延缓肾脏病进
展，尽管可能会延迟肾功能损害的发生，但大多数AS患
者最终将需要接受透析或肾移植。
3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 血管紧张素转换
酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，
ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)均为肾素-血管、紧张素-醛、固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system)抑制剂，通过扩张出球小动脉大于入球小动脉，减少肾小球内压，从而降低肾脏对蛋白的排泄。2020年国外更新的《儿童、青少年和年轻成人Alport综合征诊断和管理的临床实践建议-2020年更新》指出：ACEI依然是AS患者的一线方案，ARB和醛固酮抑制剂为二线方案，对于X连锁显性遗传的男性患者和常染体隐性遗传的患者建议，在确诊时即开始；对于X连锁显性遗传的女性患者和常染体显性遗传的患者，建议当排除感染的情况下重复出现微量白蛋白尿时(定义为尿微量白蛋白/肌酐大于30mg/g)予以。《Alport综合征诊断和专家推荐意见》[10]建议ACEI类药物雷米普利的推荐起始剂量为1~2mg/(kg·d)，每3个月增加1~2mg/(kg·d)，最大6mg/(kg·d)，依那普利剂量则为其两倍；ARB类药物氯沙坦的起始剂量为12.5mg/(kg·d)，每3月增加1倍，最大剂量为50mg/(kg·d)。Zhang等[11]对79名长期接受ACEI或同时接受ACEI及ARB联合的AS患儿进行了回顾性研究，以分析两种方法的长期疗效及安全性，根据蛋白尿的水平患儿被分为三组，分别为<25mg/(kg·d)、25~50mg/(kg·d)、≥50mg/(kg·d)，平均随访(2.5±1.8)年，1年后，每组的蛋白尿水平逐渐下降，特别在前2年更为显著，并在的第3~5年保持稳定，且该作用在COL4An基因较为严重和不太严重的突变患儿中无统计学差异。目前尚未进行
比较两种单阻滞(ACEI和ARB)和双阻滞(ACEI和ARB)的临床试验。总之，早期和长期使用ACEI和ARBAS是有效的且耐受良好的，ACEI类药物仍然是一线方案，ARB类药物不良反应相对较少，当出现严重的不良反应时可考虑使用二线方案，联合用药时可能会增加急性肾损害的风险，应谨慎使用。3.2 环孢素A 环孢素A(Cyclosporin A，CsA)是一种T细胞特异性免疫抑制剂，早期作为一种有效的抗免疫排斥药物引入临床，后拓展到许多免疫介导的肾脏疾病。除免疫抑制作用外，CsA还可以通过稳定足细胞来减少蛋白尿[12]。基于这些非免疫性肾脏效应，CsA已在如AS这类非免疫介导的蛋白尿性肾小球疾病中进行了试验，Charbit等[13]对9名AS使用CsA 至少6个月，结果显示，患者蛋白尿水平从(2±1.06)g/d降至(0.65±0.73)g/d，肾小球滤过率也更加稳定。但Sugimoto 等[14]类似试验的肾脏病理结果却表明，尽管CsA有降低尿蛋白的作用，但其可能对未分化的肾小球造成持续损伤，加速家自然基金1项。获各种奖励20余次；发表第一作者(通讯作者)专业文章100余篇。参编专业书籍8部。2011年入选上海市卫生局优秀学科带头人(“新百人”)培养对象；曾获复旦大学儿科学系教学优胜奖；江苏省卫生厅新技术引进一等奖(第一完成人)；南京市科技进步二等奖(第一完成人)；江苏省政府科技进步三等奖(第五完成人)。
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了间质纤维化。所以，考虑到其肾毒性作用，AS患者应当更加谨慎使用CsA。
3.3 新型药物探索 目前一些AS的新药已进入临床试验。甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)是一种口服抗氧化和炎症调节药物，其通过激活Keap1-Nrf2通路，抑制
NF-κB炎症途径发挥作用，可调节数百个参与炎症、氧化应激和细胞能量代谢的基因表达，目前已有多项临床试验正在进行中，这些试验招募了包括AS、常染体显性遗传性多囊肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化和糖尿病肾脏疾病在内的多名患者。与安慰剂相比，使用甲基巴多索隆后
的患者eGFR改善，在停药后仍能持续约4周，特别是在AS患者中，肾功能的持续改善可延迟疾病进展为ESKD数年，目
前仍在进行Ⅲ期临床试验研究中[15]。此外，Gomezi等[16]
试验显示，microRNA-21(miR-21)可能通过影响细胞ATP的生成和炎症信号传导等重要的代谢途径参与包括肾脏在内的多
个器官中纤维化疾病中，在AS模型小鼠中足细胞高水平表达microRNA-21，RG-012是一个单链、化学修饰的寡核苷酸，能够结合并抑制microRNA-21的功能，减少小鼠肾小球硬化和新月体形成，减轻肾小管损伤。目前正在进行临床Ⅱ期试
薯片加工设备验。近期上海市儿童医院无意间发现某些AS患儿在使用羟氯喹后血尿及蛋白尿减少，具体机制仍不明确，正在进行小鼠模型的可能机制、疗效及安全性和患儿的前后对照及随机对照研究试验，望能探索出又一AS安全有效的药物。
3.4 干细胞移植 干细胞是一类具有自我更新和多分化潜力的细胞，近年来在如血液系统疾病、心血管系统疾病及自身免疫性疾病等多个领域逐步发展和应用，为AS的研究带来了新的契机
[17]
。最早由Prodromodi等
[18]
将骨髓移植应用在
了AS小鼠模型上，将雌性COL4A3基因敲除小鼠移植了来自雄性野生型小鼠的完整骨髓，在移植20周后，检测移植雌鼠
盛德提银机的血尿素和肌酐水平显著降低，肾小球瘢痕形成和间质纤维化也显著减少。研究还证实注射人胚胎干细胞对模型鼠具有同样效果，2016年Moschidou等
[19]
发现人类头3个月的胎儿
绒毛膜干细胞能够迁移到肾小球并在体外和体内分化为足细胞谱系，移植到7周龄的COL4A3基因敲除AS模型鼠体内时，检测血尿素和尿蛋白水平较前降低，肾皮质纤维化和间质炎症也较前减少，胎儿绒毛膜干细胞通过抗炎作用和替换有缺陷的常驻足细胞延迟了肾脏病理学的进展。虽然干细胞移植具有一定的疗效，但目前该项技术仍停留在动物实验阶段，临床研究尚不充足。
3.5 基因-遗传水平 基因是指通过转基因技术导入正常基因以修复AS患者GBM的Ⅳ型胶原网络，从而减少蛋白尿，恢复肾脏功能。Lin等[20]
将编码全长COL4A3的cDNA由巨
细胞病毒介导至AS模型鼠中，结果显示，GBM的结构较前恢复，同时肾功能不全的进展速度也较前减慢。男性X连锁AS显
示出强烈的基因型-表型相关性，具有截断突变的患者表现出更加严重的表型，并在20岁左右发展为终末期肾病[21]
。最近
Yamamura等
[22]
着力于开发COL4A5截断突变的X连锁AS的外
显子跳跃疗法，当患者在这些外显子之一中有截断突变时，
利用反义寡核苷酸技术进行外显子跳跃可以跳过无义突变的区域，降低模型小鼠的尿蛋白/肌酐比，反义寡核苷酸技术(antisense oligonucleotides，ASO)已成功用于各种遗传性疾病，包括脊髓性肌萎缩症、高胆固醇血症和淀粉样变性等，故该技术有望成为AS的又一前沿方法。Daga等[23]
利用CRISPR/Cas9(Clustered Regularly-Interspaced Short Palindromic Repeats/Cas9)技术对AS患者来源肾足细胞进行基因编辑，其突变基因的逆转成功率达到了40%。近
期上海市儿童医院Sun等
[24]
使用整合的游离仙台病毒技术从
携带COL4A5基因突变患者的皮肤成纤维细胞成功诱导出人多
能干细胞系，该技术将为研究XLAS的致病机制以及用于以细胞为基础的药物测试或其他模型提供了有效的资源。基因-遗传水平的方法能从根源上解决问题，其有效性显而
易见，但在安全性、伦理方面仍存在诸多问题。
3.6 肾移植 进展至终末期肾病的AS患者，肾移植是一种有效的治愈性手段，大多数患者移植效果较好，20年生存率为70.2%，移植物生存率为46.8%，约2%~5%的病例中会产生抗GBM抗体，导致移植物快速丢失。此外，其他肾脏
电子级硝酸疾病患者肾移植后的20年生存率为44.8%，移植物生存率为30.2%
[25]
。由此可见，AS患者肾移植的效果与其它患者相比
效果更好。4 结论与展望
病理及基因诊断方法给临床诊断AS带来重要的诊断依
据，未来可以探索如生物标志物等其它方法进一步完善诊断标准以便早期识别该疾病。目前新的手段层出不穷，已不仅仅局限于药物，基因、干细胞移植等方法也在动物模型上得到了重大突破，期待未来会在人体上得到满意的疗效。参考文献
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血管内皮细胞标记。
3.4 与预后 开腹脾脏切除术或腹腔镜下脾脏切除术是LCA的主要方法，同时也为了明确诊断。大部分患者术后恢复良好，但是de Ridder等[11]报道了一例LCA患者术后出现血小板增多症及肺
栓塞。文献中报道的LCA病例多数预后良好，有少量病例可以发生转移[12]。Takayoshi等[13]最近首次报道了一例发生肝转移的LCA患者对化疗有较好的反应。约1/3的LCA患者可伴发内脏肿瘤，如结直肠癌、肾细胞癌、肺非小细胞肺癌、胰腺癌等[14]，而Peckova等[15]的研究新近报道高达60%的LCA患者与恶性内脏肿瘤有关，因此推荐对LCA 患者术前进行全面检查，且术后严密监测。
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(收稿日期：2019-04-25)
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