近年来，软胶囊剂发展迅速，已有多种产品上市，尤其在中药新药改变剂型的申报中呈现明显的增长趋势。目前，在中药新药研究和生产中，软胶囊剂出现的主要问题为崩解时限延迟，具体表现为胶囊壳内壁出现一层膜状物质，崩解时间延长，溶出速率下降甚至完全不溶。 崩解时限延迟产生的原因是多方面的，但是，其主要原因为囊壳成分明胶产生交联反应引起老化，使胶囊壳的溶解性质改变，能够引起明胶老化的因素一般都会对胶囊的崩解速度产生影响。国内目前对软胶囊，尤其是中药软胶囊的老化机理及延缓方法的研究表明，低分子醛类物质以及明胶自氧化过程均可使明胶中氨基酸侧链基团之间产生交联，这是软胶囊出现崩解迟缓的主要原因。 ■囊壳因素不可忽视
囊壳配方组成也会影响崩解速度。软胶囊囊壳一般由胶料、增塑剂、附加剂和水组成，这些原料都对崩解造成内在的直接影响。增塑剂在配方中所占的比例是影响药物溶出的主要因素。增塑剂常单用甘油或加入少量山梨酸，实验证明，溶出速率随着明胶与甘油比例的增加而呈不规则变化，在2∶3条件下，溶出速率最大。
软胶囊中附加剂对其崩解和溶出同样存在影响，在囊壳配方中加入遮光剂和着剂，可以有效地降低囊
膜透光性，同时可促进胶膜老化，但加入的遮光剂、素等辅料能诱导PEG400中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交联作用；甘油、山梨醇等增塑剂能增大明胶自氧化作用，但不会诱导PEG400中醛类物质的产生；加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后PEG400中的醛类物质含量减小，明胶交联程度的增大趋势减缓。因此，在不影响软胶囊其他性质的前提下，囊壳处方中一些常用的增塑剂(如甘油)、遮光剂和素等物质的用量应当减少。此外，在囊壳和内容物中添加一定量的抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)可以显著改善软胶囊崩解迟缓的现象。
另外，囊壳厚度增加，崩解时间延长；囊壳过薄，易出现变形及漏油现象，所以通常选择囊壳厚度在0.2-0.3毫米范围内比较适宜。由于受外界环境和内容物的影响，囊壳含水量会增加或减少，填充物含水量与软胶囊崩解也有密切联系，如填充物含水量低于囊壳含水量，贮存过程会发生囊壳的水量“流向”填充物，
达到动态平衡；反之亦然，均影响软胶囊崩解时限。
■填充物与崩解速度密切相关
填充物因素也非常重要，它不仅指填充物本身性质，同时包括药物载体、药物基质、辅料等性质。醛类物质能够鞣化明胶，需要注意醛类物质在各处方中的浓度，同时可以考虑在囊壳处方中加入有机酸类如乙烯二酸(1%可增加溶解)。PEG400是软胶囊中常用的分散介质，其在储存过程中容易发生氧化，
生成低分子醛类物质。所以，应当密切注意所使用的各种辅料中低分子醛类物质(如甲醛)的含量变化，可以采用
在生产前对填充物溶剂等一些在处方中用量较大的辅料进行纯化。PEG400为填充物溶剂时，可以吸收囊壳中的水分，使囊壳变硬，加入5%~10%的甘油或丙二醇有改善作用。填充物如果具有抗氧化作用，可以延缓明胶的老化速度，其崩解时限容易达到要求，如以维生素E和天然胡萝卜素为主药的软胶囊。
中药软胶囊应该尽量选用提取物作为填充物，在工艺设计中应尽量避免药材细粉的加入，防止细粉沉降在囊壳上，吸收水分，造成崩解时限不合格以及含量测定的误差。如果制成混悬型的软胶囊，需要加入助悬剂，可以减缓混悬液中固形物的沉降，同时保证充填的均匀性。
无水洗手液铣床飞刀■高湿度条件加速明胶老化
在软胶囊的贮存保管过程中，若不注意对外界因素的控制，软胶囊剂也会出现崩解时限不合格。高温条件对软胶囊崩解影响较大。高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶自氧化过程，相反，其对填充物溶剂中低分子醛类物质的产生则无太大影响。光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响，可使胶囊壳以及明胶交联程度加大。产品贮藏时应当注意低温、避光保存。以上种种表明，对软胶囊产品的仓储管理应引起相当重视。另外，软胶囊干燥过程的时间过长，干燥温度过高，湿度过大，会加速其老
化过程。
（王宏磊）
萎凋机中药软胶囊崩解时限延迟的多因素分析
【关键词】胶囊
中药软胶囊制剂与丸、散、片、颗粒等剂型相比具有生物利用度高、密封性好、装量准确、外形美观等特点，但存在着较为突出的稳定性问题，就是在储存期出现崩解或溶出延迟现象。本文就对中药软胶囊崩解延迟的诸因素进行进一步的分析论证。
1 明胶产生的交联反应
软胶囊溶出迟缓主要是由囊壳材料之一的明胶产生交联反应所致，明胶的氧化和低分子醛类物质是导致交联反应的主要因素［1］。明胶是由胶原蛋白水解而来的多肽片段，其分子中的氨基酸（主要是赖氨酸和精氨酸）所含有的侧链集团，在发生氧化或自氧化反应时形成醛基，促发交联反应，引起明胶结构中的胶原胶束发生变性，使软胶囊难于溶解，溶出时间明显延长。中药软胶囊中的药物成分复杂，尤其是许多中药提取物中含有醛基基团，很容易引发明胶的交联反应，成为软胶囊崩解时限延迟的主要原因之一。
2 囊壳的影响
软胶囊囊壳主要包括明胶、增塑剂、附加剂、水，这些原料、辅料、水等对软胶囊的崩解都有一定的影响。
2.1 明胶作为囊壳的主要成分，明胶对软胶囊的崩解有内在的影响，因此明胶的质量直接影响到软胶囊的质量，生产中应尽量选用质量较好的明胶。目前国内生产规模较大的明胶生产厂家是广东开平罗赛洛明胶有限公司和青海明胶有限公司，其生产的明胶质量都不错。
2.2 增塑剂一般使用甘油做增塑剂。据报道，实验证明软胶囊溶出速率随着甘油/明胶比例的变化而呈不规则变化，以3：2时，溶出速率最大。实际生产中，甘油/明胶的比例一般为0.3～0.5，一般认为甘油做增塑剂对软胶囊的溶出影响不大。
2.3 附加剂根据产品的要求和处方的不同，囊壳中的主要附加剂包括：丙二醇、山梨醇、氧化铁（囊壳着用）、二氧化钛（囊壳遮光用）、甘氨酸（抗氧剂）、焦亚硫酸钠（抗氧剂）等。据报道，丙二醇、山梨醇、
氧化铁、二氧化钛都能加速明胶的交联反应，而甘氨酸、焦亚硫酸钠能延缓明胶的交联反应［1］。丙二醇、山梨醇在储存过程中容易被氧化，形成一些低分子醛类物质，加速明胶的交联反应，从而延迟
软胶囊的崩解。因此，在不影响软胶囊质量的前提下，囊壳处方中应尽量减少丙二醇、山梨醇、氧化铁、二氧化钛等的用量。同时，可在囊壳中加入一定量的抗氧剂，但需要注意的是加入甘氨酸、亚硫酸钠等可能会引起囊壳在储存期中的变软、变形。
2.4 水囊壳的含水量也会影响软胶囊的崩解时限，相关研究表明将软胶囊壳与干燥剂在40℃的条件下贮存8个月，崩解时限也不会明显延迟［2］。一般认为，囊壳含水量与崩解时间呈正比，囊壳的水分增多可能加速明胶自身的氧化。所以必须控制好干燥时间，一般囊壳的水分应控制在10％以内。
2.5 囊壳的pH值在胶液中加入各种酸，如反丁烯二酸、乙烯二酸、柠檬酸等，将胶液调至pH≤5，制成的囊壳崩解时间明显缩短。这可能是在酸性条件下明胶不易发生交联反应，从而缩短了崩解时间。但需要注意的是加入的酸可能会引起囊壳在储存期中的变软、变形。实际应用中，酸的具体用量还需实验去摸索。
3 内容物的影响
中药软胶囊的内容物成分复杂，在不影响软胶囊质量的前提下，应尽量除去内容物中的醛类物质。PEG400
是中药软胶囊常用的分散介质，一般占到内容物总量的50％以上，PEG400在放置过程中易发生自身
氧化，产生低分子醛类物质，从而加速明胶的交联反应。笔者认为内容物中使用PEG400是中药软胶囊崩解时限延迟的主要原因之一，应尽量避免使用PEG400做分散介质。如不可避免使用PEG400时，在内容物中可加入甘氨酸、焦亚硫酸钠等抗氧剂，尽量延缓明胶的交联化反应。
4 温度、湿度和光线的影响
在软胶囊储存过程中，外界环境因素对软胶囊的崩解时限也有较大的影响。高温条件对软胶囊崩解影响较大，原因是高温条件对明胶交联反应有促进作用。高湿条件对软胶囊崩解也有一定影响，光照条件对软胶囊的崩解影响也较大，原因是紫外线可以加速明胶的自氧化。因此，软胶囊应尽量在低温、低湿、避光的条件下储存。
5 其他条件的影响
软胶囊的制备过程相对较复杂，其制备过程的具体工艺条件，如囊壳的厚度，软胶囊洗丸用溶剂的选择，干燥过程的温度、湿度控制，干燥时间的控制等都对软胶囊的崩解都有一定的影响。
6 总结
实际生产中我们发现，很多化学药软胶囊的囊壳处方同中药软胶囊的囊壳处方基本一致，化学药软胶囊的崩解时限在效期内都基本合格，而很多中药软胶囊的崩解时限在效期内都不合格。这是由于中药
工业除尘器制造
虚拟房间软胶囊自身成分复杂和生产工艺所决定的。中药成分的复杂、明胶产生的交联反应、内容物中PEG400的使用是中药软胶囊崩解时限延迟的主要原因。而囊壳中的附加剂、水，囊壳的pH值、温度、湿度、光线以及具体制备工艺等，则是造成中药软胶囊的崩解时限延迟不可忽视的因素。
【参考文献】
1 刘建平，马旭，朱家壁.评价软胶囊中明胶交联反应的相关指标间的相关性及影响因素.药学学报,2005,40（3）：279-284.
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2 HaKata T,Hirano H,Sato H.Effect of desiccating agents on disintegration time of soft gelatin capsules.YaKu zaigaku,1992,52:99-105.
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