一种布立西坦注射液的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布立西坦注射液的制备方法。

背景技术：

2.布立西坦(brivaracetam，也称布瓦西坦)为白或类白结晶粉末，为bcs i类药物。2016年1月14日和2016年2月18日欧洲医药管理局(ema)和美国食品药品管理局(fda)分别于批准了比利时ucb公司开发的第三代抗癫痫药物—布瓦西坦(brivaracetam，简称brv)，商品名为用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助伴随或不伴随继发全身性发作。布瓦西坦生物利用度高，达峰时间短，反复给药后一周内达到稳定血药浓度，且食物不影响其吸收。布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。现有市售制剂为布立西坦片、布立西坦口服液和布立西坦注射液。
3102046153公开了一种包含布立西坦的药物组合物，主要涉及一种延长释药制剂，讲述了通过添加各种辅料达到使药品缓释的固体制剂。cn101945647公开了药物溶液、制备方法和应用，主要讲述了布立西坦和赛曲西坦在不同ph溶液中的稳定性差异，但专利中并未对辅料组成以及溶液中的缓冲盐种类进行过进一步的筛选，也未对配制工艺进行详细的阐述，仅以一个实施例的方式简单描述了处方和配制工艺。经查阅相关文献，布立西坦存在非对应异构体ss-brv和rr-brv以及对应异构体rs-brv，布立西坦的异构体是没有药理活性的，且在不同ph、含氧条件以及不同温度条件下，布立西坦转变为其它异构体的程度有所不同。所以不同的配制工艺和缓冲盐对布立西坦注射液的稳定性影响较大。因此，目前仍有必要提供一个完善的处方和制备工艺确保布立西坦注射液在储存期间保持较低的杂质水平。

技术实现要素：

4.发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种布立西坦注射液的制备方法。
5.技术方案：一种布立西坦注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：10g布立西坦，1.64g磷酸二氢钠，9g氯化钠，适量的磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，所述的制备方法包括以下步骤：
6.a.向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气；
7.b.加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠至上述a溶液中，搅拌溶解；
8.c.向上述b溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；
9.d.用磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0；
10.e.补加注射用水至1000ml；
11.f.经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；
12.g.121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
13.作为优化，制备过程中向溶液内持续通入氮气，控制溶液的溶解氧低于5％。
14.作为优化，配制过程中采用的缓冲体系为磷酸二氢钠和磷酸缓冲液。
15.作为优化，布立西坦注射液灌装前后均经过氮幕吹扫再加塞，保证了较低的顶空残氧水平。
16.有益效果：本发明在配制和灌装布立西坦注射液时持续通入氮气，有利于产品后续的稳定性；并且缓冲盐采用磷酸二氢钠和磷酸体系最为稳定，能够确保布立西坦注射液在储存期间保持较低的杂质水平。
具体实施方式
17.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
18.实施例
19.发明人经过研究发现，改变处方中缓冲盐的种类对布立西坦成品的后续稳定性影响较大，通过对比，使用醋酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠以及不加缓冲盐，最终产品布立西坦注射液在稳定性储存过程中的杂质变化水平均有所不同，其中加入磷酸二氢钠的成品在影响因素10天(高温60℃、光照)后检测出的总杂水品最低。
20.发明人经研究发现，布立西坦在氧化条件下不稳定，30％h2o2条件下，总杂大幅增加，所以在配制过程中，通过向溶液中通入氮气控制溶液中的残氧量可以得到杂质含量较低的布立西坦注射液。
21.因此，本发明提供了一种更稳定的布立西坦注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：10g布立西坦，1.64g磷酸二氢钠，9g氯化钠，适量的磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0。
22.其制备方法包括以下步骤：
23.a.向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气，控制溶解氧低于5％；
24.b.加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠至上述a溶液中，搅拌溶解；
25.c.向上述b溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；
26.d.用磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0；
27.e.补加注射用水至1000ml；
28.f.经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；
29.g.121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
30.对比实施例1
31.表1对比实施例1的成分用量表
32.成分用量(g)布立西坦10.0
磷酸二氢钠1.64磷酸适量氯化钠9氢氧化钠适量注射用水适量总量1000.0
33.制备方法为：向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠，搅拌溶解；向上述溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；用磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，补加注射用水至1000ml；经0.2μm的pvdf滤膜过滤，灌装加塞，121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
34.对比实施例2
35.表2对比实施例2的成分用量表
[0036][0037][0038]
制备方法为：向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气，控制溶解氧低于5％；加入处方量的醋酸钠和氯化钠，搅拌溶解；向上述溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；用冰醋酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，补加注射用水至1000ml；经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
[0039]
对比实施例3
[0040]
表3对比实施例3的成分用量表
[0041]
成分用量(g)布立西坦10.0枸橼酸1.64氯化钠9氢氧化钠适量注射用水适量总量1000.0
[0042]
制备方法为：向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气，控制溶解氧低于5％；加入处方量的枸橼酸和氯化钠，搅拌溶解；向上述溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；用氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，补加注射用水至
1000ml；经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
[0043]
对比实施例4
[0044]
表4对比实施例4的成分用量表
[0045][0046][0047]
制备方法为：向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气，控制溶解氧低于5％；加入处方量的氯化钠，搅拌溶解；向上述溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；用盐酸和氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，补加注射用水至1000ml；经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
[0048]
实施例1
[0049]
表5实施例1的成分用量表
[0050]
成分用量(g)布立西坦10.0磷酸二氢钠1.64磷酸适量氯化钠9氢氧化钠适量注射用水适量总量1000.0
[0051]
制备方法为：向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气，控制溶解氧低于5％；加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠，搅拌溶解；向上述溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；用磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，补加注射用水至1000ml；经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。
[0052]
将对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4、实施例1上述样品进行影响因素试验，分别放置在高温60℃和光照条件下，采用高效液相法检测有关物质，结果见表6和表7。
[0053]
表6高温60℃条件下有关物质检验结果
[0054][0055]
表7光照条件下有关物质检验结果
[0056][0057]
本发明的试验结果分析如下：
[0058]
1.高温60℃条件下，10天样品与0天比较，未充氮组合和不加缓冲盐组合的杂质增加幅度明显高于其它几组；其次，杂质枸橼酸组合和醋酸钠组合有关物质均要大于磷酸二氢钠组合。
[0059]
2.光照条件下10天样品与0天比较，未充氮和不加缓冲盐的体系的有关物质稍有增加，其余几组无明显变化。
[0060]
根据以上结果分析可得出如下的结论：在本试验所涉及的组合内，样品经高温和光照条件下，考察有关物质，结果表明，配制和灌装工艺进行充氮有利于产品后续的稳定性；缓冲盐采用磷酸二氢钠和磷酸体系最稳定。

技术特征：

1.一种布立西坦注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：10g布立西坦，1.64g磷酸二氢钠，9g氯化钠，适量的磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：a.向配制容器中加入800ml的注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气；b.加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠至上述a溶液中，搅拌溶解；c.向上述b溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；d.用磷酸或氢氧化钠调节ph至5.0-6.0；e.补加注射用水至1000ml；f.经0.2μm的pvdf滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；g.121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。2.根据权利要求1所述的布立西坦注射液的制备方法，其特征在于：制备过程中向溶液内持续通入氮气，控制溶液的溶解氧低于5％。3.根据权利要求1所述的布立西坦注射液的制备方法，其特征在于：配制过程中采用的缓冲体系为磷酸二氢钠和磷酸缓冲液。4.根据权利要求1所述的布立西坦注射液的制备方法，其特征在于：布立西坦注射液灌装前后均经过氮幕吹扫再加塞，保证了较低的顶空残氧水平。

技术总结

本发明公开了一种布立西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：a.向配制容器中加入注射用水，冷却至30℃以下，向溶液内持续通入氮气；b.加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠至上述a溶液中，搅拌溶解；c.向上述b溶液中加入处方量的布立西坦，搅拌使溶解；d.用磷酸或氢氧化钠调节pH至5.0-6.0；e.补加注射用水；f.经0.2μm的PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，灌装前后均经过氮幕吹扫，加塞；g.121℃湿热灭菌，得到每1ml含10mg布立西坦的布立西坦注射液。本发明持续通入氮气，有利于产品后续的稳定性；并且缓冲盐采用磷酸二氢钠和磷酸体系最为稳定，能够确保布立西坦注射液在储存期间保持较低的杂质水平。平。