树形分子( dendrimer) 是20世纪80 年代出现的一类新型合成大分子。由于 分子本身具有独特的结构, 赋予其各种功能而成为高分子领域的研究热点之一。树形分子在结构上表现出精确的分子组成、高度支化的结构、分子内存在空腔、分子量具有可控性、分子本身具有纳米尺寸、表面带有大量官能团等特征。树枝状大分子与传统的线性大分子相比有以下几个显著特点：（1）树枝状大分子有明确的分子量及分子尺寸，结构规整，分子体积、形状和功能基都可在分子水平上精确控制；（2）树枝状大分子一般由核心出发，不断向外分支，代数较低时一般为开放的分子构型，随代数的增加和支化的继续，从第四代开始，分子由敞开的松散状态转变为外紧内松的球形三维结构分子内部具有广阔的空腔，分子表面具有极高的官能团密度；（3）树枝状大分子有很好的反应活性及包容能力，在分子中心和分子末端可导入大量的反应性或功能性基团，用作具有特殊功能的高分子材料。 树枝状大分子特殊的结构赋予其与线型分子不同的物理和化学性能。树枝状大分子具有广阔的应用前景，可用于生物制药、催化剂、物质分离技术、自组装及“光天线”等各个领域。
物流器具1.0 以氨基酸为单体的树形分子
树状多肽(peptide dendrimer) 广义的定义指所有包含多肽的树枝状大分子，树状多肽具有一般树枝状大
分子的普遍特性，如规则的多分支类球型结构、密集的表面集团、分子中较大的空腔等[8，11 ]。它相对于线性多肽具有更好的水溶性、更强的耐水解酶能力和对细胞更小的毒性，其上众多的结合位点可以结合更多有用的基团，因此树状多肽在生物化学、分子生物学及化学生物学中具有很广阔的应用前景。n-苯基咔唑
1963 年Merrifield首先介绍了固相多肽合成法，该方法简便易行，至今已经发展
成为合成多肽、寡核苷酸甚至某些有机小分子的通用方法。1988 年Tam首先介绍了以赖氨酸为核心的树状多肽的合成。
发散法合成树状多肽多采用此法，具体的合成步骤与线型多肽相同。通常合成开始于以di-Boc 或di-Fmoc 保护的赖氨酸合成二级或三级的分支结构，然后其它多肽序列被一步一步合成到该赖氨酸骨架上。合成结束后，将所得的树状多肽从树脂上切割下来，进行进一步的提纯和表征。
除赖氨酸外,Crespo 等人介绍了以顺式4-氨基-L-脯氨酸(Amp) 为分支单位的
树状多肽。分步发散合成法的一个变体是在赖氨酸骨架上连接不同的肽链，该问题通过使赖氨酸的α和ε氨基端具有不同的保护基而解决，通常分别为Boc 和Fmoc[1]。
2.0生物可降解树形分子
甜菜安宁
和所有的聚合物医疗一样，以树形分子为基础的药物载体的尺寸大小，分子量决定了它们在血液循环中的存留时间，累积在肿瘤处的量和从体内清除的速率。制作生物可降解的树形分子可以在提高分子量的同时增加在肿瘤出的积累，提高循环时间，并通过在体内的降解而得以清除。生物可降解的树形分子通常含有酯键，可以通过化学水解，也可以通过特定酶的作用而降解。 Grinstaff等成功合成了不同代数的聚甘油-丁二酸poly(glycerol-succinic
acid)(PGLSA)树形分子，这种树形分子中还有大量的酯键和醚键。并研究了其在体液环境中的降解行为。结果表明还有酯键的分子比含有酰胺键的分子降解的速率要快很多。[2]
shlr
图1-1 可以通过生物和化学作用降解的PGLSA dendrimer
Fig.1-7 biodegradable PGLSA dendrimer
3.0憎水性树形分子
所有的基于聚合物的药物载体都要求其良好的水溶性，以方便血液注射。而增加树形分子内部的憎水性可以大大增加其载药量并提高增溶的药物在体液运输环境中的稳定性。特别的，具有疏水的核和亲水的表面的树形分子是一种良好的结构，这和两亲行聚合物组成的胶束类似，但是其稳定性较高，因为不必担心注射后由于浓度的突然下降而造成的胶束的解离。
Frechet[3]等人报道了以4，4-二（4-羟苯基）戊醇为单体合成疏水性树形分子，并在其表面修饰750分子量的聚乙二醇，从而得到两亲性的树形分子。这种
铝制工艺品>8gggg载体使憎水性的分子芘在水中的溶解性增加了365倍。
图1-2 具有两亲性结构的Dendrimer
4.0聚酰胺-胺类树形分子PAMAM (poly amido-amine):
4.1发展历史及合成方法
聚酰胺-胺（PAMAM）是最早被合成并商业化的树状大分子。PAMAM的合成由一个脂肪胺（例如乙二胺或丁二胺等）与丙烯酸甲酯的Michael addition，得到一个甲酯基结尾的中间体，这个中间体可以被转化为COOH，NH2，OH结尾的最小代数的分子。这个中间体与过量乙二胺（EDA）继续反应就可以得到表面有4个氨基的G0分子。重复这个过程就能得到高代数的单分散的PAMAM分子。但由于树状分子采用重复增长手段合成，要得到高代数产品需要十几步反应而且每一步要有高产率合成才有意义，产物的提纯也比较困难。另外文献报道的合方法，高代产物的合成周期长，合成成本也大，致使产品价格非常昂贵，从20世纪80年代中期出现至今仍然没有被广泛地投入商业化应用[4]。随着代数的增加，通过这种发散性合成的方法碰到了空间位阻的问题。这种现象表现在分子量分布的大幅度的上升和其他的一些方面，这在合成G7的分子中观察到，被称为是Gennes 堆积效应。而合成G10以上的树形分子几乎已经不可能[5，6，7]。
图1 -3 PAMAM合成的一般路线
除了PAMAM树形分子，及其表面改性的分子外，PAMAM Dendron-linear polymer hybrids，也不断涌现出来。其中最为常用的以聚乙二醇为线性单元的聚合物，这种合成方法用双端基为氨基的聚乙二醇为核，在其两端进行控制增长而得到的。比起单纯的PAMAM，这类分子的毒性和引起免疫的能力更低[8]。
4.2特点
龙飞等测定了树枝状高分子PAMAM (聚酰胺2胺型, 乙二胺为内核) 及其季铵盐在水溶液中的特性粘度[G]. 结果表明, PAMAM 的[G]在代数G= 2～ 3 处有最大值, 而其季铵盐则在此处有最小值. 同时发现高分子的流体力学等效圆球半径R G随G 增大近似线性增长[9]。
张波等通过对不同代数的树状高分子材料的热重曲线研究表明，树状高分子材料的热分解行为为逐层分解。在树状高分子中，半代产物外层分解温度较高，在200℃左右，而整代产物外层分解温度较低，从加热开始即发生分解[10]。
曲祥金等研究发现随着PAMAM代数的增加，荧光峰位置没有变化，但相对强
度变化较大，在浓度相同的情况下，随着代数的增加，整代PAMAM的荧光强度除4 . 0 G外，由a到d依次减弱, 4 . 0 G的荧光略强于3 . 0 G。这是由于树枝状化合物PAMAM在低代时，链间的自由运动空
间逐渐增大, 在 3 G时分子密度达到最小，分子链的舒展程度最大。进一步增加代数，分子内部结构也变得更加紧密趋向于一个较为坚硬0的球体，荧光强度又开始增加。他们同时发现p H对PAMAM荧
光强度的影响较大, 荧光物质为弱酸或弱碱时，溶液p H的改变对荧光有很大的影响。PAMAM树状大分子显弱碱性，为了探讨pH对荧光强度的影响，他们配制了不同p H值的一系列溶液，测定了其荧光强度的变化，当p H为8~ 9时, PAMAM 溶液的荧光强度较大。溶液在酸性或强碱性时，荧光强度都会相应减小[11]。
4．3应用
PAMAM 树状大分子在药物载体、毛细管气相谱固定相、纳米复合材料、催化剂、高分子材料的流变学改性剂、废水处理、单分子膜、光电传感、基因载体等多方面已显示出广阔的应用前景[12]。
Roberts[13]等以45 mg/g-1的剂量小鼠静脉注射G3, G5, G7阳离子型PAMAM，给药后每隔2 h观察1次，结果发现小鼠不仅体重无明显变化而且行为也无异常表现。Kukowska-Latallo等将PEG化的三聚氰胺PAMAM以不同剂量注入雄性C3H大鼠体内，检测尿素氮的含量，结果无明显变化。将PEG修饰的酯基末端PAMAM以1.3mg/g-1的剂量注入小鼠体内，器官病理学检测无明显改变。Bhadra等[14]将PEG2 5000修饰的G4 PAMAM作为52 氟尿嘧啶的药物载体，尾静脉分别注射相同剂量的52 氟尿嘧啶、G4 PAMAM2 52 氟尿嘧啶和PEG25000修饰的G4 PAMAM2 52 氟尿嘧啶，发现血药峰浓度依次
分别为200～220, 21～23和6～7mg ·L - 1，给药后12 h PEG2 5000修饰的G4 PAMAM2 52 氟尿嘧啶组血中仍可检测到药物浓度，提示PAMAM载药后具有明显的缓释作用。Asthana等以角叉菜聚糖引发的大鼠脚水肿为模型，以PAMAM 作为非甾体抗炎药氟布洛芬的药物载体，结果发现静脉给药后4 h 75%的大鼠症状减轻, 8 h后仍有50%的大鼠症状减轻。而氟布洛芬静脉给药后 3 h发挥最佳疗效, 65%的大鼠症状减轻, 4 h后只有低于50%的大鼠症状减轻，表明PAMAM作为静脉注射给药的药物载体能够延缓药物的释放，达到缓释的目的。Kong[15]等将PEG修饰的PAMAM作为甲氨蝶呤肿瘤靶向给药载体，与游离药物相比，肿瘤抑制率提高了2.1倍。Chandrasekar等将叶酸修饰的G4 PAMAM作为模型药物吲哚美辛的靶向药物载体，发现炎症部位的血药浓度、滞留时间以及半衰期均高于游离药物吲哚美辛。Shukla等将叶酸硼酸盐修饰的PAMAM作为靶向肿瘤的药物载体，结果表现出明显的肿瘤靶向性。上述研究提示, PAMAM经修饰后可作为介导药物主动靶向输送的靶向药物载体并控制药物释
放、延长药物的滞留时间。
PAMAM以其特殊的结构，较小的尺寸和表面大量的官能团等性质，引起了研究人员的广泛兴趣。李亚鹏，赵义丽等通过乙二胺与丙烯酸甲酯的迈克尔加成
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