（征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年5月
电力测量一、引言
本指导原则侧重于讨论临床试验中采用适应性设计的重要概念和原则，主要从监管角度来讨论一些常用的适应性设计，提出建议供申办方在计划使用适应性设计时予以考虑，同时也提出了一些具体要求，目的是帮助申办方评估是否采用以及如何进行适应性设计，以支持新药
临床试验申请和新药上市申请。对于申办方提交的适应性设计方案，监管部门会依据提交的材料及临床试验中所涉及的各种因素，在综合评估后给出具体的咨询意见。
适应性设计可能会涉及多种统计方法，因此，在具体设计适应性临床试验方案时，申办方应同时参考其它相关的ICH指导原则和国内指导原则。
临床试验最为常用的设计是固定样本量的设计，也常被称为传统设计，被广泛地用于确证性试验，它是指对试验的数据仅在试验终止时做一次有效性分析并在试验进行中没有对试验进行任何的分析和修改。很多确证性试验是基于前期有限的数据而设计，有可能存在较大的偏差。如何根据试验期间累积的数据对试验做出相应的修改从而修正设计的偏差就成为试验设计时需要考虑的一个重要问题。适应性设计是对固定样本量的设计进行某些调整的设计，本指导原则中适应性设计被定义为：按照预先设定的计划，在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计，这种修改又称为适应性修改。适应性修改计划必须在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定。 成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计，其后，适应性设计较广范地用于样本量的重新估计。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA发布适应性设计监管指南后，适应
性设计的研究逐步推广和发展到了多种类型的试验设计，例如从多个剂量中筛选出具有潜在获益剂量的设计，到目前的多个目标人、多个假设、多个终点和多重检验等更为复杂的设计。随着更多新的理论方法不断地推出以及应用经验不断地增多，越来越多的适应性设计在临床试验中得以应用，几乎涵盖了药物研发的各个阶段和所有的疾病领域。步态识别>防潮密闭门
水泥外加剂许多临床试验的失败源于前期信息有限导致的设计偏差，而适应性设计因为在试验期间可以根据试验期间累积的数据对方案进行修改，以修正初始设计的偏差，从而显著增加了试验的成功率。适应性设计还可以提高试验的效率，如减少试验所需要的样本量、缩短不同研究阶段之间的时间间隔、选择更合适的终点、选择更合适的目标人、利用相同数量的受试者获得更多的数据等。此外，复杂的适应性设计还可以在一个试验中同时处理多个试验目标、多种试验药物和多种疾病。
尽管适应性设计具有上述诸多优势，但由于其复杂性，同时也给试验设计、数据分析和结果解释，特别是试验的实施，带来了诸多挑战和问题，例如，怎样控制整体I类错误率、怎样选择分析模型和怎样估计疗效，以及因试验实施困难可能导致的操作偏倚等，这些都限制了适应性设计的应用。
本指导原则主要适用于化学药、生物制品和中药的确证性临床试验，对于探索性研究也具有参考意义。
二、适应性设计中需要考虑的因素
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在决定是否采用适应性设计之前，应全面深入地权衡适应性设计和传统设计之间的优劣，尤其是适应性设计在设计、实施和统计分析方面的复杂性，以及由此而带来的在试验实施中可能会引入的、不可避免的操作偏倚以及其他各种挑战。是否采用适应性设计需综合考虑诸多因素，特别是合理性（validity）、完整性（integrity）和可行性（feasibility）。
（一）合理性
适应性设计的合理性是指所采用的统计分析方法不会导致疗效的估计产生偏倚。试验的合理性是关于试验结果的可信度、可解释性和说服力的综合描述。保持试验的合理性意味着应该有正确的统计推断方法，例如怎样计算调整后的p值、怎样估计效应量及置信区间，以及怎样衡量不同阶段效果的一致性。
由于本指导原则的关注重点是能够支持注册的确证性试验，因此要求试验的整体I类错误率
严格控制在双侧0.05（或单侧0.025）的水平。判断适应性设计是否合理，最重要的标准是所使用的统计方法能否控制整体I类错误率。对有些适应性设计来说，如采用双侧检验，由于不同阶段的p值不能反映组间比较的方向，有可能使得最终的整体p压铸机料筒的设计值难以解释。为避免这种情况，可在试验方案中选择单侧检验。但对另一些适应性设计，例如不对称的双边假设，双侧检验会是更合适的选择。除了某些特殊情形外，适应性修改都需调整试验的I类错误率。
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