刘小甜;杨明英;张海萍;朱良均
【摘 要】微球是以高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的微小球状实体，粒径范围一般为1~500μm。丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然蛋白质，具有良好的生物相容性、可降解性和理化性能，被广泛应用于手术缝合线、人工皮肤、组织工程材料、细胞培养基、药物缓释载体等。以丝素蛋白为原料制备的丝素微球，具有比表面积大、可生物降解、生物相容性好等优点，因此被广泛地研究。本文介绍了丝素蛋白缓释微球的研究现状，并对丝素微球的发展前景做出了展望。%Microspheres are tiny spherical entities made of polymer as a carrier for wrapping or adsorption drugs, its par-ticle size range are generally 1~500 μm. Silk fibroin is a natural protein extracted from silk, which possesses good bio-compatibility, biodegradability and physical and chemical properties. Silk fibroin has been widely used in the operation suture, artificial skin, tissue engineering, cell culture, drug controlled release carrier and so on. Silk fibroin based micro-spheres, with large surface area, biodegradability and biocompatibility, have been widely studied. We introduce the c
ur-rent research situation of silk fibroin sustained-release microspheres and makes a expectation for the development of silk fibroin microspheres.
【期刊名称】《蚕桑通报》
【年(卷),期】2014(000)001
【总页数】4页(P12-14,58)
【关键词】变径套丝素蛋白;微球;缓释
【作 者】刘小甜;杨明英;张海萍;朱良均
取样方法
【作者单位】浙江大学 应用生物资源研究所，浙江 杭州 310058;浙江大学 应用生物资源研究所，浙江 杭州 310058;浙江大学 应用生物资源研究所，浙江 杭州 310058;浙江大学 应用生物资源研究所，浙江 杭州 310058
【正文语种】中 文
【中图分类】S886.9
微球作为一种重要的控/缓释给药体系，在生物医学领域得到了广泛的应用研究。微球是以高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的微小球状实体，粒径范围一般为1～500 μm。丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然蛋白质，具有良好的生物相容性、可降解性和理化性能，被广泛应用于手术缝合线、人工皮肤、组织工程材料、细胞培养基、药物缓释载体等［1-4］。
以丝素蛋白为原料制备的丝素微球，具有比表面积大、生物相容性好、可生物降解等优点，因此被广泛地研究。本文主要介绍了纯丝素蛋白微球和丝素蛋白复合微球的研究现状，总结了其在生物医学领域的研究进展，并对丝素微球的发展前景做出了展望。
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2.1 纯丝素蛋白微球
吴海燕［5］以丝素蛋白（SF）为载体，以地塞米松磷酸钠（DSP）为药物模型，采用W/O/W型复乳法，制备丝素微球和丝素载药微球，研究结果表明丝素微球的平均粒径在0.56～56.52 μm之间。纯丝素的结构主要为无定型，使用不同的有机溶剂、不同的有机溶剂与丝素比例、不同的丝素浓度制得的丝素微球和丝素载药微球，其结构也有所不同，试验所制备丝素微球中丝素蛋白的分子构象主要为β-折叠。
孙春光等［6］通过磷酸盐缓冲液及乙醇综合处理丝素蛋白溶液得到颗粒直径比较均匀的纳米级丝素颗粒。试验以柳氮磺吡啶为模式药物，发现丝素蛋白与药物的结合是通过在pH 8.0的磷酸盐缓冲液作用下丝蛋白链状胶束结构发生聚集而将药物包裹，自组装形成规则的直径为200～600 nm的球形颗粒。研究结果表明加入纳米丝素蛋白的丝素载体使达到最高药物浓度的时间比单纯药物粉末延长，从而延长药物作用时间，有利于机体对药物的有效吸收利用。将丝素载体药物用于人工诱导小鼠慢性溃疡性结肠炎，结果证实了纳米丝素蛋白具有良好的载药、释药功能。
Cao等［7］将一定量的乙醇在持续搅拌下加入到丝素溶液中，经冷冻-解冻处理后得到白乳液，将乳液离心后冷冻干燥得到纳米丝素微球。结果表明微球的形成与乙醇和丝素溶液的体积比密切相关，当乙醇与丝素溶液的体积比在2∶20～9∶20范围内可形成分散性良好的丝素微球。
包覆胶水>蒸汽泵零件Xie等［8］用油相分离凝聚法制备的丝素微球使用了交联剂戊二醛，微球的平均粒径在16.2～34.7 μm，丝素载药微球在l～24 h之间释药速度较快，大约释放了总释药量的一半，24 h之后释药速度缓慢，添加交联剂戊二醛的丝素微球的释药速度较不添加戊二醛的减慢。
Yeo等［9］用微型喷雾干燥器在流速为20 mL/min、85℃条件下获得丝素蛋白微球。所得的丝素微球平均粒径为4～10 μm。用喷雾干燥法获得丝素微球，操作简单方便。在喷雾过程中丝素的构象从无规卷曲转变为β-片层结构。丝素微球具有很好的生物相容性，比其他合成材料在生物材料方面具有更好的应用前景。
Zhang等［10］将脱胶的丝素纤维在氯化钙/乙醇/水混合溶剂或高浓度溴化锂溶液中溶解，获得各种分子量分布范围不同的液态丝素。用10 mL注射器抽取一定量的质量体积分数为0.5%～5.0%的丝素溶液，磁力搅拌下快速注入40℃恒温的过量丙酮中，立即变性形成乳白悬浮液，或者转移至离心管置于高速冷冻离心机中，以16000 r/min的速度离心30 min，弃去上清液后，沉淀物用去离子水反复冲洗，重复操作离心3～4次。得到的丝素颗粒不溶于水，但是经过分散处理或超声处理可以很好地分散在水或水溶液中。外形呈球形，粒径35～125 nm左右。该丝蛋白微球有望用于生物材料尤其是药物缓释载体方面。
黄永利等［11］将丝素蛋白溶液进行热处理，调控其结构和形态，在低压电场的作用下，制备出丝素蛋白微球，并通过工艺变化研究了丝素蛋白微球的形成机制。结果表明，溶液中丝素蛋白的纳米结构对丝素微球的形成具有关键性调控作用。并以丝素蛋白微球为载体，进一步探索了其在药物释放，生物矿化等领域的可能性。
杨道伟等［12］以丝素蛋白为载体，以降糖药物二甲双胍为模型药物，Span80为乳化剂，采用乳化固化法制得二甲双胍丝素微球。所制得的微球光滑圆整，成球性良好，微球的粒径分布在4～40 μm之间。并探索出最佳工艺条件：投药比为7%、转速为300 r/min、水油比为11∶100，载药量可达5.8%。该二甲双胍丝素微球制备方法简单，生物相容性良好，可在常温常压下制备，易于扩大生产。
纤维素水解Wen等［13］通过新的方法——超微粒处理系统制备出丝素蛋白微球，用此法制备微球有许多优点：球形规则，粒径分布范围较窄，微球表面光滑，药物能均匀的分布在丝蛋白载体中。与一般的微球制备方法相比，通过超微粒处理系统制备微球可以避开一般方法所遇到的问题，比如表面活性剂与交联剂的潜在毒性，包封率过低，必须要水洗步骤等。总之，该方法有望用于生产丝素蛋白微球来作为长期蛋白质药物的释药载体。
李贵军［14］通过调节pH值，利用柞蚕丝素蛋白的自组装，制备出了具有很好分散性和外形规整的，粒径分布在5 μm左右的载罗丹明的柞蚕丝素微球和载溶菌酶的柞蚕丝素微球。结果表明：微球的载药率随着药物加入量的增加而增加，而包封率则相反。在微球的释药过程中，开始存在突释，其后进入缓慢、稳定的释放阶段，在第20 d的时候释放了70%左
右。通过对载溶菌酶柞蚕丝素微球的研究表明，柞蚕丝素蛋白微球可以被蛋白酶降解，载溶菌酶柞蚕丝素微球的降解速度略大于纯柞蚕丝素微球。
王春增［15］将丝素蛋白（SF）作为重组人骨形态发生蛋白2（rhBMP-2）的缓释载体，采用冷冻干燥法制备合适粒径的丝素蛋白/rhBMP-2微球。并进一步通过溶液共沉淀法合成含SF/rhBMP-2微球的双相磷酸钙（BCP）人工骨材料。结果表明丝素蛋白/重组人骨形态发生蛋白2/双相磷酸钙人工骨材料的强度大于松质骨水平，其孔隙率及孔径可调；丝素蛋白/重组人骨形态发生蛋白2/双相磷酸钙人工骨材料可以诱导粘附、生长在其表面的细胞向成骨方向分化，对细胞的增殖生长无影响，其作为组织工程骨的支架材料是可行的。
2.2 丝素蛋白复合微球
张幼珠等［16］以液体石蜡作连续相、Span80为乳化剂、戊二醛为交联剂，在W/O型乳化体系中制备再生丝素蛋白—壳聚糖包药微胶囊，探讨了制备工艺条件对微胶囊的影响；结果表明：微囊的形成及其粒度大小的均匀性与乳化条件，交联剂用量等密切相关；红外光谱，X-射线衍射图谱等证明丝素与壳聚糖分子间具有强相互作用，微囊表面包覆的丝素分子链结晶程度和规整度提高。这种结构有利于微囊强度的提高。
Wang等［17］分别以聚乳酸和海藻酸盐微球为底物，以荧光标记的丝素蛋白作为涂层，并以辣根过氧化物酶和牛血清白蛋白作为模式药物，研究其缓释性能，发现与没有丝素涂层的对照组相比，有丝素蛋白涂层的聚乳酸或海藻酸盐微球能够明显的延缓药物的释放。
张光宇等［18］以液体石蜡为油相，壳聚糖与丝素蛋白的物理混合溶液为水相，去甲斑蝥素为模型药物，Span80为乳化剂，戊二醛为交联剂；采用乳化-交联固化法制备去甲斑蝥素壳聚糖-丝素蛋白微球。制备出的微球形态圆整，粒径均匀，具有较高的载药量，缓释作用良好，交联剂戊二醛用量对微胶囊的释药性能有较大的影响。此外，该微球制备技术成熟，工艺操作易于控制，适合大规模生产。
韩龙龙等［19］以模型药物消炎痛（吲哚美辛）作囊芯，再生丝素蛋白和海藻酸盐（FB/AG）作囊膜，通过复凝聚法制备包药微胶囊。结果显示，微胶囊呈近似球型，粒径为65 μm左右，粒径呈正态分布，再生丝素蛋白与海藻酸盐之间具有相互作用，结晶程度提高。采用药物体外释放法测其释药性能，该包药微胶囊24 h的释药率为24%，海藻酸盐微胶囊为42%，药粉为80%，FB/AG复凝聚微胶囊具有双层囊膜，降低了囊心中药物的扩散速度而具有较好的缓释效果。
Wang等［20］通过丝素/PVA共混膜成功制备出丝素微球。丝素溶液与PVA溶液流延法成膜。将共混膜溶于超纯水中，振动、离心、除去上清液后再次离心，超声波处理后低压冻干得到丝素微球。此方法在微球制备过程中并无添加其他有机溶剂，是一种有潜力的药物载体材料。
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