一种3,4-二取代马来酰亚胺类化合物及其合成方法

1.本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一类新型的3,4-二取代马来酰亚胺类化合物及其制备方法。

背景技术：

2.马来酰亚胺是一类重要的含氮杂环化合物，许多含有马来酰亚胺结构的天然产物都展现出了抗真菌和抗细菌活性。3，4-二取代马来酰亚胺代表了一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛的存在于药物分子、天然产物和有机材料中。它们展现出非常强的生物活性，如肝x受体激动剂(j.med.chem，2005，48:5419-5422)、血管生成抑制剂(j.med.chem，2006，49:1271
ꢀ‑
1281)、单酸甘油酯脂肪酶抑制剂(j.med.chem，2009，52:7410-7420)、前列腺素内过氧化物合酶抑制剂(j.med.chem，1996，39:1692-1703)等。
3.3，4-二取代马来酰亚胺的合成主要有2种方式，一是在马来酰亚胺的3 和4位进行官能团化，二是开链分子环化构建3，4-二取代马来酰亚胺。前者中主要是通过钯催化的交叉偶联反应来合成产物，如heck偶联反应 (org.chem.front，2015，2:775
ꢀ‑
777)、suzuki偶联反应(j.org.chem， 2013，78:3709-3719)和sonogashira偶联反应(j.org.chem，2012，77: 739-746)。后者主要是通过内炔、co和胺或者异氰酸酯在过渡金属如 ru(j.am.chem.soc，2006，128:14816
ꢀ‑
14817)、rh(j.org.chem， 2007，72:6588-6590)、fe(chemcatchem，2016，8:3710-3713)等的络合物催化下合成产物。鉴于取代马来酰亚胺的在药学领域的重要用途，继续发展高效的合成新方法一直是合成化学和药物化学领域的热点问题之一。
4.有机膦小分子催化是一种反应条件温和、环境友好的有机合成方法，已广泛应用于有机合成领域。亲核有机膦催化的加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中碳环和杂环的最有效手段之一。相对于金属催化剂以及酶催化剂，亲核有机膦催化剂具有高效、反应操作条件容易控制、价格便宜、对环境的污染及危害小等诸多优点。

技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种3,4-二取代马来酰亚胺类化合物及其制备方法。
6.根据本发明的方法，在有机膦催化剂的催化下，加入添加剂，将式ⅰ所示化合物和式ⅱ所示化合物混匀于溶剂中进行反应，反应完毕可得到3,4-二取代马来酰亚胺ⅲ所示化合物。该反应为有机膦催化的反应，其合成路线如下:
7.8.所述的化合物ⅰ中，r1为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、萘基、呋喃基、烷基中的任意一种；所述的化合物ⅱ中，r2为烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；r3为烷基、环己基、苯基中的任意一种。
9.所述卤素取代的苯基中，卤素取代基的个数为1，所述的卤素选自氟、氯、溴中的至少一种；所述三氟甲基取代的苯基中，三氟甲基取代基的个数为1；所述烷基取代的苯基中，烷基取代基的个数为1，烷基取代基中的碳原子数为 1-4。
10.上述的制备方法中，所述有机膦催化剂为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦或二(二芳基膦基)烷烃中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2—二(二苯基膦基)乙烷、1，3—二(二苯基膦基)丙烷1，4—二 (二苯基膦基)丁烷1，5—二(二苯基膦基)戊烷1，6—二(二苯基膦基) 己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种。
11.所述环加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯甲烷、二氯乙烷、氟苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、dmso和三氟甲苯中的任一种。
12.式3所示化合物的制备中，所述的添加剂为分子筛，分子筛，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯、叔丁醇钠、苯酚、苯甲酸，3,5-二羟基苯甲酸的任意一种。
13.式3所示化合物的制备中，原料式1所示化合物和式2所示化合物摩尔比为1:1—1:3，如1:1.2、1:1.5、1:2，优选1:1.5；所述有机膦催化剂的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的的1％—20％，如10％、15％、20％，优选 15％。所述添加剂的投料摩尔用量为示ⅰ所示化合物投料摩尔用量的 1％—40％，优选为20％。所述加成反应时间可为1-48小时，具体可为5-40 小时、5-30小时、5-20小时或10-48小时，优选24小时；反应温度为0℃至 100℃，具体可为0℃至100℃或25℃至80℃，优选25℃。
14.本发明具有以下优点：
15.1.本发明提供的有机膦催化的亲核加成反应，属于原子经济性反应；
16.2.本发明采用有机膦作为催化剂进行反应，拓展了有机膦催化的适用性，且不用过渡金属作催化剂，产品不会存在重金属残留；
17.3.本发明为合成新的具有潜在生物活性的3,4-二取代马来酰亚胺类化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的立体选择。
具体实施方式
18.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本实用新型的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
19.实施例一:
20.本方法适用下列实例，但不局限于下列实例。
21.下述实施例中所用的原料示ⅰ所示化合物是参照文献(tetrahedron
ꢀꢀ
asymmetry,2009,20,24:2780-2787)报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
[0022][0023]
下述实施例中所用的原料示ⅱ所示化合物是参照文献(j.am.chem.soc., 2007,129,5843-5845；adv.synth.catal.,2011,353,1973
–
1979)报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
[0024][0025]
反应机理如图所示，式ⅱ在有机膦催化剂下形成活性中间体a或a’，经两次1,4-氢迁移形成中间体d，随后d对化合物ⅰ进行亲核进攻得到加成产物 e，化合物e的进一步1,3-氢迁移得到中间体f，f的异构化结构e脱去有机膦催化剂得到产物ⅲ。苯甲酸类催化剂的加入有利于氢转移的过程，促进反应进行，提高产率。
[0026][0027]
实施例1
(0.20mmol)，3,5-二羟基苯甲酸0.0046g(0.03mmol)和3ml二氯甲烷投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管中，加入0.020mmol乙基二苯基膦混匀进行加成反应。该反应体系中，式
ⅰ‑
1所示化合物与式
ⅱ‑
1所示化合物的摩尔比为1:2.0，乙基二苯基膦占式
ⅰ‑
1所示化合物的摩尔百分含量为20％，50℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:7,v/v),得到32.9mg 产品，为式ⅳ所示化合物，收率59％。
[0047]
由此可知室温反应为最好的反应温度。
[0048]ⅳ核磁数据
[0049]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝7.9hz,2h),7.28
–
7.17(m,6h), 7.11
–
7.03(m,3h),7.01
–
6.97(m,3h),6.20(s,1h),5.40(d,j＝9.5hz,1h), 4.55(s,2h),4.12
–
3.84(m,2h),2.25(s,3h),1.54(d,j＝5.6hz,3h),1.01(t,j＝ 6.2hz,3h).
[0050]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.0,167.7,163.3,146.2,142.3,139.5, 136.6,135.8,134.8,134.2,128.4,127.9,127.7,127.6,127.5,127.1,126.9,126.0, 125.8,125.7,121.1,60.5,52.7,40.9,20.4,15.4,12.9.
[0051]
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
[0052]
实施例9
[0053][0054]
将式
ⅰ‑
2所示化合物0.0273g(0.100mmol)，式
ⅱ‑
1所示化合物0.0598g (0.20mmol)，3,5-二羟基苯甲酸0.0046g(0.03mmol)和3ml二氯甲烷投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管中，加入0.020mmol乙基二苯基膦混匀进行加成反应。该反应体系中，式
ⅰ‑
2所示化合物与式
ⅱ‑
1所示化合物的摩尔比为1:2.0，乙基二苯基膦占式
ⅰ‑
1所示化合物的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:7,v/v)，得到42.9mg 产品，为式
ⅴ
所示化合物，收率75％。
[0055]
ⅴ
核磁数据
[0056]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝8.3hz,2h),7.33
–
7.26(m,6h), 7.08(d,j＝8.1hz,2h),6.94(s,4h),6.22
–
6.05(m,1h),5.41(d,j＝9.6hz,1h), 4.62(s,2h),4.18
–
3.97(m,3h),2.33(s,3h),2.24(s,3h),1.62(d,j＝7.4hz, 3h),1.09(t,j＝11.8,4.8hz,3h).
[0057]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.1,167.6,163.4,145.9,142.2,140.0, 136.6,134.9,134.3,129.7,128.3,127.7,127.1,126.9,126.1,126.0,125.3,60.6, 40.9,28.7,20.4,18.2,15.2,12.9.
[0058]
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
[0059]
实施例10
[0060][0061]
将式
ⅰ‑
3所示化合物0.0273g(0.100mmol)，式
ⅱ‑
1所示化合物0.0598g (0.20mmol)，3,5-二羟基苯甲酸0.0046g(0.03mmol)和3ml二氯甲烷投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管中，加入0.020mmol乙基二苯基膦混匀进行加成反应。该反应体系中，式
ⅰ‑
3所示化合物与式
ⅱ‑
1所示化合物的摩尔比为1:2.0，乙基二苯基膦占式
ⅰ‑
1所示化合物的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:7,v/v)，得到47.5mg 产品，为式ⅵ所示化合物，83％收率。
[0062]ⅵ核磁数据
[0063]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.25
–
7.18(m,6h), 7.10(dd,j＝18.3,7.5hz,2h),7.00(t,j＝8.1hz,2h),6.96
–
6.87(m,2h),6.24
ꢀ–
6.02(m,1h),5.64(d,j＝9.3hz,1h),4.60
–
4.45(m,2h),4.12
–
3.87(m,2h), 2.26(s,3h),2.06(s,3h),1.41(d,3h),1.03(t,3h).
[0064]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.2,168.8,164.3,147.2,143.3,140.6, 138.0,137.7,135.9,135.0,133.8,129.4,129.6,128.8,128.2,127.9,127.0,126.8, 122.2,61.5,53.7,41.9,26.9,21.5,21.0,16.4,13.9.
[0065]
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
[0066]
实施例11
[0067][0068]
将式
ⅰ‑
4所示化合物0.0289g(0.100mmol)，式
ⅱ‑
1所示化合物0.0598g (0.20mmol)，3,5-二羟基苯甲酸0.0046g(0.03mmol)和3ml二氯甲烷投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管中，加入0.020mmol乙基二苯基膦混匀进行加成反应。该反应体系中，式
ⅰ‑
4所示化合物与式
ⅱ‑
1所示化合物的摩尔比为1:2.0，乙基二苯基膦占式
ⅰ‑
1所示化合物的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:7,v/v)，得到42.9mg 产品，为式ⅶ所示化合物，73％收率。
[0069]ⅶ核磁数据
[0070]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.27
–
7.23(m,3h), 7.23
–
7.19(m,3h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),6.94
–
6.88(m,2h),6.63
–
6.53(m, 2h),6.08(s,1h),5.32(d,j
所示化合物与式
ⅱ‑
1所示化合物的摩尔比为1:2.0，乙基二苯基膦占式
ⅰ‑
1所示化合物的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:7,v/v)，得到38.5mg 产品，为式
ⅸ
所示化合物，65％收率。
[0082]
ⅸ
核磁数据
[0083]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.3hz,2h),7.28
–
7.15(m,7h), 7.06
–
6.98(m,4h),6.96
–
6.92(m,2h),6.27
–
6.09(m,1h),5.37(d,j＝9.6hz, 1h),4.55(s,2h),4.13
–
3.93(m,2h),2.28(s,3h),1.58(d,j＝6.5hz,3h),1.06 (t,j＝7.1hz,3h).
[0084]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.9,167.5,163.2,146.4,142.6,138.9, 136.5,134.7,134.3,133.1,128.4,127.8,127.3,127.2,127.0,125.9,121.0,60.6, 52.1,41.0,20.4,15.5,12.9.
[0085]
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。

技术特征：

1.一种新型3,4-二取代马来酰亚胺化合物，其结构式如下：所述的化合物ⅲ中，r
1 为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、萘基、呋喃基、烷基中的任意一种；r2为烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；r3为烷基、环己基、苯基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述卤素取代的苯基中，卤素取代基的个数为1，所述的卤素选自氟、氯、溴中的至少一种；所述三氟甲基取代的苯基中，三氟甲基取代基的个数为1；所述烷基取代的苯基中，烷基取代基的个数为1，烷基取代基中的碳原子数为1-4。3.如权利要求1所述式ⅲ化合物的合成方法，其特征在于，反应式和反应条件如下：在有机膦催化剂和添加剂存在的条件下，将式ⅰ所示化合物和式ⅱ所示化合物混匀于溶剂中进行加成反应，反应完毕得到式ⅲ所示化合物;所述的化合物ⅰ中，r
1 为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、萘基、呋喃基、烷基中的任意一种；所述的化合物ⅱ中，r2为烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；r3为烷基、环己基、苯基中的任意一种。4.如权利3所述的合成方法，其特征在于，有机膦催化剂为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦或二（二芳基膦基）烷烃中的至少一种。5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为：甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氟苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、dmso和三氟甲苯中的任意一种。6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂为：4
å
分子筛，3
å
分子筛，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯、叔丁醇钠、苯酚、苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸中的任意一种。7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述示ⅰ和示ⅱ所示化合物的投料摩尔比为1:1—1:3；所述有机膦催化剂的投料摩尔用量为示ⅰ所示化合物投料摩尔用量的1%—20%；所述添加剂的投料摩尔用量为示ⅰ所示化合物投料摩尔用量的1%—40%。8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，化合物ⅲ的加成反应时间为1-72小时；反应温度为0℃至100℃。

技术总结

本发明公开了一种3,4-二取代马来酰亚胺化合物及其制备方法。该3,4-二取代马来酰亚胺化合物的结构式如Ⅲ所示。其制备方法，包括如下步骤：在氮气保护下的干燥的史莱克管内，将式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂和添加剂进行反应，反应完毕得到所述示Ⅲ所示化合物。本发明为合成3,4-二取代马来酰亚胺化合物提供了一种简单易行的新方法，增加了化合物的多样性；本发明提供的方法采用亲核加成的方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明采用有机膦作为催化剂，不需要使用过渡金属催化剂，产品中不会存在重金属残留污染物；本发明合成的化合物文献未见报道，均为新化合物。。