实验研究依达拉奉右莰醇通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠炎症反应 晚丽，李作孝△
摘要：目的探讨依达拉奉右莰醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠炎症反应的影响及其机制。方法30只雌性C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、依达拉奉右莰醇干预组各10只。除空白组外，其余2组小鼠均采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55（MOG35-55）多肽诱导EAE模型。从造模次日开始，依达拉奉右莰醇干预组腹腔注 射依达拉奉右莰醇12.5mg/kg，空白组及模型组腹腔注射等量生理盐水，1次/d，连续14d。观察小鼠发病情况，并行
神经功能障碍评分；HE和LFB染观察脊髓组织病理改变；实时荧光定量PCR检测脑组织匀浆中白细胞介素（IL）- 1β、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF）-αmRNA表达水平；蛋白免疫印迹法检测脊髓组织中Toll样受体4（TLR4）、核因子κB p65（NF-κB p65）蛋白表达水平。结果空白组小鼠均未发病，其余2组小鼠不同程度发病。与模型组相比，依达拉奉右莰醇干预组小鼠的发病潜伏期、高峰期延迟，高峰期神经功能障碍评分降低（P＜0.01）。空白组小鼠脊髓组织
未见异常；模型组脊髓组织大量炎性细胞浸润、髓鞘结构紊乱；依达拉奉右莰醇干预组较模型组的炎性细胞浸润减少、髓鞘结构紊乱情况改善。与空白组相比，其余2组小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA表达水平以及脊
髓组织中TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平显著升高，以依达拉奉右莰醇干预可逆转建模引起的上述改变（P＜0.05）。
结论依达拉奉右莰醇可减轻EAE小鼠炎症反应，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路活化有关。
关键词：脑脊髓炎，自身免疫性，实验性；Toll样受体4；NF-κB；炎症；白细胞介素类；肿瘤坏死因子α；依达拉奉
右莰醇；TLR4/NF-κB信号通路
中图分类号：R744.51文献标志码：A DOI：10.11958/20212362
Edaravone dexborneol reduces inflammation in mice with experimental autoimmune
encephalomyelitis by inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway
WAN Li,LI Zuoxiao△
Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou646000,China
△Corresponding Author E-mail:****************
Abstract:Objective To investigate the effect and mechanism of edaravone dexborneol on the inflammatory response in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE).Methods Thirty female C57BL/6mice were randomly divided into the blank group,the model group and the edaravone dexborneol intervention group,with10mice in each group. Except for the blank group,EAE model was induced by myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55(MOG35-55) polypeptide in the other two groups.From the day after modeling,mice in the edaravone dexborneol intervention group were intraperitoneally injected with edaravone dexborneol12.5mg/kg,while the mice in the blank group and the model group were intraperitoneally injected with the equal amount normal saline,once a day for consecutive14days.The behavioral changes of mice were observed,and neurological dysfunction scores were performed.HE and LFB staining were used to detect spinal cord pathological changes.The mRNA expression levels of interleukin(IL)-1β,IL-6and tumor necrosis factor-α(TNF-α)in brain homogenate were detected by real-time fluorescence quantitative PCR.The protein expression levels of Toll-like receptor4(TLR4)and nuclear factorκB p65(NF-κB p65)in spinal c
ord tissue were detected by Western blot assay.Results None of the mice in the blank group had the disease,and the other two groups of mice had different degrees of disease.Compared with the model group,the incubation period and peak period were delayed in the edaravone dexborneol intervention group,and neurological deficit scores in peak period decreased(P＜0.01).No abnormality was found in spinal cord tissue structure in mice of the blank group,and a large number of inflammatory cell infiltration,myelin structure 基金项目：泸州市人民政府-西南医科大学科技战略合作基金项目（2018LZXNYD-ZK17）
作者单位：西南医科大学附属医院神经内科（邮编646000）
作者简介：晚丽（1994），女，硕士在读，主要从事神经免疫方面研究。E-mail：*****************
△通信作者E-mail：****************
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种自身免疫性疾病，以脑和脊髓弥漫性炎性细胞浸润及脱髓鞘为主要病理特征［1］。MS发病率逐年上升，主要累及青年人，影响认知、情感、运动、感官或视觉领域的功能，困难，是青年人致残的主要病因之一［2］。MS及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是由外周活化的T细胞迁移至中枢神经系统引发的一系列炎症反应启动［3］，但目前中枢神经系统炎症和免疫的调节机制尚不清楚。
研究表明先天性免疫受体Toll样受体4（TLR4）与EAE进展有关，刺激
TLR4可促进下游核因子-κB（NF-κB）激活，调控多种炎性细胞因子的转录，放大炎症级联反应［4］。此外，NF-κB激活也与EAE中少突胶质细胞凋亡、脱髓鞘密切相关［5］。故抑制TLR4/NF-κB信号通路可能是抑制EAE进展的重要途径。依达拉奉右莰醇是一种新型药物，研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，对脑缺血［6］、急性肺损伤［7］等疾病具有明显改善作用。但依达拉奉右莰醇对EAE小鼠炎症反应的影响鲜有报道。本研究用少突胶质细胞糖蛋白35-55（MOG35-55）多肽制备EAE模型，探讨依达拉奉右莰醇对EAE小鼠炎症反应的影响，并初步探究其作用机制是否与抑制TLR4/NF-κB信号通路有关，以期为MS的提供参考。
1材料与方法
1.1主要材料SPF级健康C57BL/6雌性小鼠30只，6~8周龄，体质量（20±2）g，许可证号：SCXK（鄂）2020-0018，购自湖北实验动物研究中心，饲养于西南医科大学忠山动物房。室温（24±2）℃，相对湿度约50%，保持12h光/暗循环，自由进食及饮水。实验及操作符合动物伦理，伦理编号2021-0601-3。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（批准文号：国药准字H20200007，南京先声东元制药有限公司）；MOG35-55多肽（国泰生物）；结核杆菌H37Ra（TB）购自BD公司；完全弗式佐剂（CAF）、百日咳毒素均购自美国Sigma公司；总RNA提取试剂盒、逆转录试剂盒均购自ELK Bi
otechnology；兔源抗TLR4、NF-κB p65抗体均购自CST公司；兔源性抗GAPDH内参抗体（Abcam公司）；HRP标记的山羊抗兔IgG（Aspen公司）。普通光学显微镜（OLYMPUS公司）；酶标仪（Diatek公司）；台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；实时荧光定量PCR（qPCR）仪（Life technologies）。
1.2分组、EAE模型制备及处理采用随机数字表法将动物分为空白组、模型组和依达拉奉右莰醇干预组。根据t检验的动物用量公式n=2σ2（tα+tβ）2/δ2计算需要近交系小鼠8~10只，故选用每组10只。参照文献［8］方法造模，将MOG35-55多肽稀释成5g/L，与等体积含TB的CFA混合（最终质量浓度为5g/L），推打形成油包水型乳剂，在后2组小鼠脊椎旁任选4点进行皮下注射（每只0.1mL），空白组注射等量生理盐水。在免疫的第0和48h，模型组和依达拉奉右莰醇干预组腹腔注射0.5mL百日咳毒素（200ng/只），空白组注射等量生理盐水。自造模次日起，依达拉奉右莰醇干预组腹腔注射依达拉奉右莰醇1
2.5mg/kg，药物剂量根据Ⅱ期临床试验推荐人体最佳剂量换算［6，9］，空白组及模型组腹腔注射等量生理盐水，1次/d，连续14d。
1.3小鼠发病情况观察小鼠免疫后，每日同一时间由2位实验员分别对各组小鼠进行神经功能障碍评分，根据Weaver’s15分评分法：尾部无症状为0分，尾部张力下降或远端瘫痪为1分，尾部全瘫为2分；弹弓制作
四肢正常为0分，步态不稳为1分，肢体轻瘫或拖拽为2分，肢体全瘫或行走时外翻为3分；相加得总分，死亡计15分。记录小鼠的进食、饮水、活动、毛发、体质量等情况。所有动物初始评分均为0分，以评分1~15分判定为小鼠发病。造模到开始发病时间记为潜伏期，连续3d神经功能障碍评分不增加记为高峰期，发病小鼠于发病高峰期处死，未发病小鼠及空白组小鼠观察至造模后28d处死。取脊髓颈膨大、腰膨大组织以及脑室周围组织。一部分脊髓组织浸泡在4%多聚甲醛中充分固定24h，并制成4µm和6µm厚度石蜡切片，脑组织和另一部分脊髓组织放在-80℃冰箱中备用，分别用于qPCR和蛋白免疫印迹法（Western blot）检测。
1.4脊髓组织病理学检查每组随机取3张4µm厚度的石蜡切片，依次进行脱蜡、苏木精染、伊红染、脱水封片、镜下观察并拍照，检测炎性细胞浸润情况。另外选取3张6µm 厚度的石蜡切片依次进行脱蜡、醇化、LFB染液中染、分化、镜检、风干、封片、镜下观察并拍照，检测脱髓鞘情况。
disorder were found in the spinal cord tissue of the model group.Compared with the model group,inflammatory cell infiltration was reduced and myelin structure disorder was improved in the edaravone dexborneol intervention group. Compared with the blank group,the IL-1β,IL-6,TNF-αmRNA expression levels in brain tissue homogenate and the TLR4,NF-κB p65protein expression levels in spinal cord tissue were significantly increased in the other two groups(P＜0.05).After intervention with edaravone dexborneol,the above changes induced by modeling were reversed(P＜
0.05). Conclusion Edaravone dexborneol can effectively reduce the inflammatory response in EAE mice,and its mechanism may be related to the inhibition of TLR4/NF-κB signaling pathway activation.
Key words:encephalomyelitis,autoimmune,experimental;Toll-like receptor4;NF-kappa B;inflammation; interleukins;tumor necrosis factor-alpha;edaravone dexborneol;TLR4/NF-κB signaling pathway
1.5qPCR检测炎性因子中白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）mRNA表达水平取各组动物冻存脑组织20mg，采用Trizol法提取脑组织总RNA。微量分光光度计及琼脂糖电泳鉴定RNA浓度，根据逆转录试剂盒说明合成
cDNA。取2µL cDNA作为模板DNA，以GAPDH为内参，GAPDH引物：上游：5′-TGAAGGGTGGAGCCAAAAG-3′，下游：5′-AGTCTTCTGGGTGGCAGTGAT-3′，根据武汉金开瑞生物工程有限公司合成的引物在规定的扩增条件下进行PCR 扩增。IL-1β引物：上游5′-GGGCCTCAAAGGAAAGAATCT-3′，下游5′-GAGGTGCTGATGTACCAGTTGG-3′；IL-6引物：上游5′-GAGCATACCACTCCCAACAGACC-3′，下游5′-AAGTTCATCATCGTTGTTCATACA-3′；TNF-α引物：上游5′-TCCCCAAAGGGATGAGAAGTT-3′，下游5′-GAGGAGGTT‑GACTTTCTCCTGG-3′。PC
R反应条件：95℃3min；95℃10s，58℃30s，72℃30s，循环40次。测得Ct值后，以2-ΔΔCt 计算Fold change值作为目的基因的相对表达量。
1.6Western blot检测TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平取小鼠冻存脊髓组织，反复清洗，剪碎后提取蛋白，使用BCA蛋白浓度试剂盒检测蛋白浓度。按照样品浓度计算上样体积，每孔40µg蛋白，加入5×蛋白上样缓冲液，沸水浴5min，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）。使用甲醇活化聚偏二氟乙烯（PVDF）膜后进行常规转膜操作。转好的膜使用封闭液在常温下处理1h，然后加入稀释好的一抗［兔源抗TLR4、NF-κBp65（1︰2000）多克隆抗体、兔源抗GAPDH 内参抗体（1︰10000）］4℃过夜，回收一抗，冲洗，加入稀释二抗（HRP标记的山羊抗兔抗体，1︰10000），室温孵育30min，ECL反应，暗室曝光。最后用AlphaEaseFC软件分析，以GAPDH为内参，得出蛋白相对表达量。
1.7统计学方法采用SPSS2
2.0软件进行数据分析，计量资料均以x±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法进行检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1依达拉奉右莰醇对EAE小鼠行为学的影响空
白组小鼠均无异常表现，模型组10只均发病，依达拉奉右莰醇干预组9只发病，发病小鼠出现精神不振、食欲降低、体质量下降等情况，神经系统障碍依次出现尾部张力下降、后肢瘫痪伴或不伴有前肢瘫痪、大小便失禁等表现。依达拉奉右莰醇干预组小鼠与模型组相比，发病潜伏期、高峰期延迟，高峰期神经功能障碍评分降低（P＜0.01），见表1。
2.2依达拉奉右莰醇对EAE小鼠脊髓组织病理学的影响空白组小鼠脊髓组织未见异常；模型组发病高峰期脊髓组织大量炎性细胞浸润，以单核细胞为主，脊髓白质可见大片白脱髓鞘区域，脊髓组织明显肿胀及空泡形成；依达拉奉右莰醇干预组较模型组脊髓组织炎性细胞浸润减少，髓鞘组织肿胀减轻，空泡形成减少，见图1。
2.3依达拉奉右莰醇对EAE小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA表达水平的影响与空白组相比，其余2组小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA表达水平均显著升高（P＜0.05）；与模型组相比，依达拉奉右莰醇干预组小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA表达水平显著降低（P＜0.05），见表2
。
HE染（×400）
LFB染（×400）
空白组模型组依达拉奉右莰醇干预组
Fig.1Pathological changes of spinal cord tissue of mice in the three groups
图1各组小鼠脊髓组织病理变化
组别
模型组
依达拉奉右莰醇干预组
t
发病
（只）
10
9
潜伏期
（d）
9.20±1.55
14.11±2.20
5.667＊＊
高峰期
（d）
14.80±1.75
17.11±1.54
3.042＊＊
神经功能
障碍评分（分）
8.00±2.67
3.78±1.99
3.876＊＊
Tab.1Comparison of latent period，peak period and
peak neuro-functional deficiency scores between the
two groups of mice
表12组小鼠潜伏期、高峰期、高峰期神经功能
障碍评分比较（x±s）
＊＊P＜0.01。
2.4依达拉奉右莰醇对EAE 小鼠脊髓组织中TLR4和NF-κB p65蛋白表达水平的影响与空白组相比，其余2组小鼠脊髓组织中TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平均显著升高（P ＜0.05）；与模型组相比，依达拉奉右莰醇干预组小鼠脊髓组织中TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平明显降低（P ＜0.05），见表3、图2。
3讨论
MS 是一种神经系统退行性疾病，致残率高，给患者及其家庭带来了极大的负担［1］。目前MS 的多种药物费用昂贵，不良反应较多，且没有任何药物可完全预防或逆转疾病进展［10］，故寻安全有效的药物是目前亟待解决的问题。依达拉奉右莰醇是依达拉奉与天然冰片的复方制剂，具有药效稳定、不良反应少等优势［6］。EAE 是研究MS 常用动物模型，
本研究在构建EAE 模型后发现小鼠逐渐出现精神萎靡、体质量下降以及不同程度身体瘫痪，同时病理检测发现脊髓组织大量炎性细胞浸润及大片髓鞘脱失，与人类MS 临床及病理表现相似，提示造模成功。经依达拉奉右莰醇干预可使EAE 小鼠发病潜伏期、高峰期延迟，高峰期神经功能障碍评分降低，脊髓组织炎症细胞浸润及髓鞘脱失减轻。该研究结果与预期结果一致，表明依达拉奉右莰醇对EAE 小鼠有一定防治作用。
MS 是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，在遗传、环境等多种因素作用下，外周反应性T 细胞迁移至中枢并激活中枢免疫细胞，启动炎症反应［11］。EAE 发病过程中免疫细胞释放的多种炎性因子参与病理进展。Liu 等［12］研究发现炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α在EAE 高峰期升高，并可激活炎症转录因子NF-κB ，形成正反馈回路，放大炎症反应，最终导致脱髓鞘、轴突损伤，推动EAE 进展。阻断IL-1β信号传导对自身免疫性炎症有益［13］，IL-6基因敲除或阻断TNF-α信号传导后的EAE 小鼠临床症状减轻［14-15］。Zhang 等［7］研究表明依达拉奉右莰醇可通过抑制多种炎症因子表达从而对炎症相关疾病具有明显改善作用。本研究显示模型组小鼠发病高峰期脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA 表达水平显著高于空白组，进一步表明EAE 高峰期存在炎症损害。经依达拉奉右莰醇干预可降低小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA 表达水平，表明依达拉奉右莰醇可通过抑制炎性细胞因子表达减轻EAE 小鼠炎症反应。
TLR4/NF-κB 信号通路是调节细胞因子及趋化因子的关键通路，在EAE 中，TLR4/NF-κB 信号通路被
激活，并与EAE 进展相关［16］。TLR4是一种模式识别受体，可与相应配体结合成二聚体，并通过适配器蛋白髓样分化因子88（MyD88）传导信号，激活下游转录因子NF-κB ［17］。NF-κB 是炎症因子基因转录的枢纽，静息状态下在细胞质中与抑制蛋白结合，激活后转入细胞核中，调控多种炎症因子转录，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，参与炎症反应，推动EAE 进展［18］。一些研究表明，苦参碱［4］、氟喹诺酮类抗生素［19］等抗炎药物均可下调TLR4表达，缓解EAE 症状。Zhang 等［7］研究显示，依达拉奉右莰醇可通过抑制NF-κB 转录，降低炎性因子表达水平，从而发挥对急性肺损伤的抗炎作用。但依达拉奉右莰醇抑制NF-κB 转录是否与TLR4有关暂不明确。本研究发现模型组小鼠发病高峰期脊髓组织中TLR4、NF-κB 蛋白高表达，与相关研究一致[16]。经依达拉奉右莰
组别空白组模型组
依达拉奉右莰醇干预组
F
IL-1β
0.98±0.143.03±0.21a 1.71±0.31ab
61.687＊＊
IL-6
1.00±0.153.46±0.45a 1.77±0.15ab
浮油收集器64.103＊＊
调节臂TNF-α
1.05±0.113.51±0.40a 1.75±0.23ab
63.415＊＊
Tab.2
Comparison of IL-1β,IL-6,TNF-αmRNA
expression levels in brain tissue homogenate between the
three groups of mice
表2
各组小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA
表达水平比较
（n =10，x ±s ）＊
P ＜0.05，＊＊P ＜0.01；a 与空白组比较，b
与模型组比较，P ＜0.05；
表3同。
组别空白组模型组
依达拉奉右莰醇干预组
F
TLR4
0.24±0.040.72±0.04a
0.34±0.50ab 100.192＊＊
NF-κB p650.06±0.020.53±0.04a
0.18±0.05ab 116.365＊＊
Tab.3
Comparison of TLR4and NF-κB p65protein
expression levels in spinal cord tissue between the three
groups of mice
斜板表3各组小鼠脊髓组织中TLR4、NF-κBp65蛋白
表达水平比较
（n =10，x ±s
）TLR4NF-κB p65GAPDH A ：空白组；B ：模型组；C ：依达拉奉右莰醇干预组。
Fig.2
The expression levels of TLR4and NF-κBp65proteins
detected by Western blot assay
图2Western blot 检测TLR4、NF-κBp65蛋白表达水平
醇干预后小鼠脊髓组织中TLR4、NF-κB蛋白表达水平显著降低，表明依达拉奉右莰醇可抑制EAE小鼠
TLR4/NF-κB信号通路活化，并且其可能通过抑制该通路活化减轻炎症反应，从而对EAE小鼠发挥防治作用。
综上所述，依达拉奉右莰醇可显著减轻EAE小鼠炎症反应，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路激活有关。本研究初步探讨了依达拉奉右莰醇防治EAE的相关通路，但依达拉奉右莰醇如何抑制TLR4/NF-κB信号通路活化以及其防治作用是否与调控其他通路有关还需进一步研究。
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（2021-11-05收稿2022-01-09修回）
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