宝鸡文理学院学报(自然科学版)，第27卷，第4期，第287-290页,2007年12月
Jo ur na l of Baoji U niver sity o f A rts and Sciences(Natur al Science),V ol.27,N o.4,pp.287-290,Dec.2007
电机风叶张红1，刘铭2
(1.徐州广播电视大学，江苏徐州221006;2.江苏万邦生化医药股份有限公司，江苏徐州221002)
摘要：目的从化学结构的角度研究4-(N-甲基-N-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-丁酮(4-(methylnitro-samino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone,NNK)的代谢机理和致癌性。方法利用HyperChem计算化学软件，在扩展休克分子轨道法的基础上进行计算，分析计算结果，阐述NNK的代谢机理以及其致癌性。结果前线轨道的能量差很小，而且LUMO能量低于原子轨道能量，决定了NNK代谢反应既可以接受电子作为氧化剂发生还原反应，也可以提供电子作为还原剂发生氧化反应。电荷分布的局部集中，为亲电试剂的进攻提供了便利。无论是NNK还是其初级代谢产物，高风险诱变性和致癌性基团的存在是其具有潜在致癌性的基础。结论从计算结果可以对NNK的代谢机理和致癌性作出令人满意的合理解释。 关键词:NNK；休克分子轨道理论；代谢机理；致癌性
中图分类号:R966文献标志码:A文章编号:1007-1261(2007)04-0287-04 The effect of structure on NNK metabolism and tu morigenicity
ZH ANG H ong1,LIU M ing2
(1.Xuzhou Radio&T V U niv.,X uzhou221006,Jiang su,China;
2.Jiangsu Wanbang Bio phar ma Co.L td.,Xuzhou221002,Jiangsu,China)
Abstract:Aim T o study the effect of str ucture on NNK(4-(m ethylnitrosam ino)-1-(3-pyridy l)-1-butanone)m etabo lism and tum origenicity.Method H yperChem,a co mputational chem istry soft-w are,w as used.T he ex tended H ckel mo lecular orbital theor y w as selected in H yperChem to calcu-late energ y lev els,char ges for explaining NNK metabolism and its carcinogenicity.Results H OM O energy level is close LUM O energy lev el,w hile LU M O energ y level is low er than atom ic orbitals,this show s that front o rbits may receive electron or give electron in redox reactio ns.T he charge contr ibu-tion centralizes a few atom s w hich react w ith electro n acceptor.T here are high risk fragm ents of mu-tagenicity and tum origenicity in NNK and its pr im ar y m etabo lites molecules,this is a basic that NNK and its primary metabolites hav e tumorig enicity.Conclusion The NNK metabolism and tum origenic-i ty may be ex plained reasonably by the calculation results.
Key words:N NK;H ckel mo lecular orbital theor y;metabolism;tumor ig enicity
NNK的全称是4-(N-甲基-N-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-丁酮(4-(methylnitrosam ino)-1-(3-py ridyl)-1-butano ne)，是烟草特有亚硝胺(To-bacco-Specific Nitrosamines,T SNA)中具有强致癌性物质之一[1]。从20世纪60年代初至今，近半个世纪以来，已鉴定出8种TSNA，如N-亚硝基去甲基烟碱(N-nitr oso nor nico tine,NNN)、N-亚硝基假木贼碱(N-Nitro soanabasine,NAB)、N-亚硝基新烟草碱(N-Nltrosoanat-abine,NAT)、4-(N-甲基-N-亚硝胺)-4-(3-吡啶基)-1-丁醛(4-(N-m ethy-l N-nitro sam ino)-4-(3-py ridy l)-1-butanal,NNA)等。NNK和NNN结构式如图1所示。
有关T SNA的致病机理已有大量报道，特别是NNK是一种强烈地动物致癌剂，它能使动物活体和离体的人体组织中的DNA甲基化，有可
*收稿日期:2007-09-07，修回日期2007-10-05.通讯作者：刘铭,E-m ail:liu mingq@yah oo 作者简介：张红(1963-)，女，江苏徐州人，高级讲师，研究方向：高等化学教育与教学管理.
能引起肿瘤；有人发现NAB 能引起Fischer 鼠的食道癌,NNN 导致Fischer 鼠的腺瘤、肺癌[1~5]；研究结果表明NNN 和NNK 都表现出较强活性，而且其中NNK 的活性又高于NNN [6]
；现在一般研究认为NNN 和NNK 主要是通过生物降解与动物体内的DNA 和血红蛋白发生键合作用，产生致癌性
[1~5]垃圾分类机
。有多项研究结果表明,NNK 对肺
有很强的致癌性，如1m g NNK 即可能使实验鼠出现呼吸道癌。本文目的在于应用计算化学软件H yperChem，在扩展的休克分子轨道理论的基础上进行理论计算，从其结构的角度对于NNK 的
代谢机理和致癌性给予合理地解释。
图1 NNK 和NNN 结构图Fig.1 Structures of NNK and NNN
2 NN K 代谢机理[1,2,7~9]
NNK 的代谢方式主要有3种，即羰基还原、吡啶氮氧化以及A -羟基化，详细代谢机理见图2[7]
。
图2 NNK 代谢机理Fig.2 Scheme of NNK metabolism
3 计算结果分析
3.1 前线轨道能有利于发生代谢反应
采用扩展的休克分子轨道理论(Ex tended H ckel Mo lecular Orbital T heory ,EH M OT )分
led大功率天花灯别对NNK 通过3种途径代谢所产生的主要代谢
物的能级进行了计算，其前线轨道能级列入表1。
由表1可知NNK 的前线轨道的能级非常接近,H OMO 能级与LUM O 能级二者相差不足0.6eV，而且LUM O 的能级低于原子轨道的能级，所以决定了NN K 易于发生氧化反应和还原反应的
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宝鸡文理学院学报(自然科学版)2007年
特性。吡啶氮氧化反应(见图2(2)、(3))和羰基还原反应(见图2(5))就是最好的例证。
表1 前线轨道能计算结果
Table 1 The front orbital energies calculated by EHMOT
Carci nog en NN K NNA L NNK -N -Oxide 6-OH -NNK E H OM O /eV -10.76-12.16-12.17-12.09E
LUM O /
eV
-10.17-10.12-10.13-10.13v E /eV
0.59
2.04
2.04
1.96
3.2 电荷分布局部集中有利于发生亲电反应通过EH M OT 计算,NNK 的3种主要代谢
产物的电荷分布详见表2。表2中的原子编号参考图3，但是应该说明,O (16)表示图2中尚未出现的NNK -N -Ox ide 和6-OH -NN K 分子中氮的配位氧或者羟基氧(见图2)
。
图3 NNK 骨架的原子编号
Fig.3 Atoms'numbers of NNK framework
表2 电荷分布
Table 2 C harges contribution in molecules
At om N NK and It s Met abo li t es
NNK NNAL NNK -N -Ox ide
6-OH -NNK
C(1)-0.069-0.076-0.043-0.107C(2)0.2980.3910.2160.857N (3)-0.749-0.8290.692-0.806C(4)0.3610.2520.2090.341C(5)0.2210.0220.0270.022C(6)0.0670.049-0.0010.069C(7)0.8200.4980.5000.501C(8)0.0990.032-0.018-0.019O(9)-1.090-0.912-0.902-0.903C(10)0.018-0.0120.0050.005C(11)0.2470.2120.2270.228N(12)0.1750.1800.1820.182C(13)0.1730.1640.1820.182N(14)0.2240.2210.2200.219O(15)-0.911
-0.917
-0.915-0.915O(16)
-1.170
-0.810
由表2可知,NNK 的电荷主要集中于吡啶环的氮N(3)、羰基氧O(9)以及亚硝基氧O(15)上。这种电荷分布对于解释NNK 代谢过程中，为什么易发生吡啶环上的N 氧化反应和羰基的加氢还原反应提供了结构基础。在NNK 结构中,
O(9)周围电荷最为密集，有利于亲电试剂的进
攻,H +
自然是最简单而且最合适的亲电试剂之一，使图2中(5)式反应得到合理解释。吡啶环上的N 则以配位键的形式与O 形成八隅体结构，使NNK 以吡啶N 氧化的代谢方式形成NNK -N -氧化物，图2中的(2)和(3)式反应就是最好的例证。3.3 协同效应导致吡啶环A -羟基化
对于NNK 的A -羟基化反应而言，如果是H O -
向吡啶环靠近，与C(6)成键似乎更为合理，但是还应该考虑其他因素的影响如空间位阻、静电互斥等。C(5)和C (6)位置与C(2)位置相比较，前二者对于H O -的靠近空间位阻相对较大；而C(2)位置相对而言空间位阻较小，在综合电荷分布和空间位阻等多种因素相互协同的影响之后，导致吡啶环的羟基化发生在A 位。
分子动力学模拟结果表明,NNK 的总能量随温度的变化在一定的范围内波动不大，动能随温度升高而逐渐增加，呈现出线性关系；势能随温度的变化趋势整体而言是随着温度的升高而势能降低，无论是NNK 还是6-OH -NNK 都是如此(见图4和
图5)，但是并非呈现出线性发展态势，而是在约40kJ 的范围内振荡。例如我们选择于人体体温接近
的307~316K(26~43e )，对其势能随温度的变化进行图示，见图6(NNK)和图7(6-OH -NNK)。
图4 NNK 能量与温度的关系
Fig.4 The relation of NNK energy and temperature
图6和图7表明，无论是NNK 还是6-OH -NNK，其势能对温度变化比较敏感，几乎没有平稳期。人体温的微小变化都会对势能产生影响，使NNK 和6-OH -NNK 随时都有可能对人体造成危害。加之体温因人而异(成年人不同于小孩；男性不同于女性)、因时而异(上午不同于下午，女性经期前后有别)；就是一个人，体内各组织的温度也不同，在安静时，肝代谢最活跃，温度最高；其次，是心脏和消化腺。这些温度的变化对于吸烟
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第4期张 红等 N N K 结构与其代谢机理和致癌性研究
者或者被动吸烟者体内NNK 代谢的影响是显而
易见的。图5 6-OH -NNK 能量与温度的关系
Fig.5 The relation of 6-OH -NNK energy and
temperature
图6 NNK 势能与温度的关系Fig.6 The relation of NNK potential
energy and
temperature
图7 6-OH -NNK 能量与温度的关系Fig.7 The relation of 6-OH -NNK potential
energy and temperature
4 高风险致病基团的分析
无论是NNK 还是其初级代谢产物，就其高风险致病基团分析，表3中列出了诱变性和致癌性高风险基团或者是代谢物分子。这些基团存在于NNK 或者代谢物之中，表明无论是NNK 还是其代谢物，诱变性和致癌性的结构因素是不可否认的客观存在事实。
由上述分析不难看出,NNK 的结构决定了其
代谢方式,NNK 和其初级代谢产物对温度的敏感
测量尺性和致癌性、诱变性高风险致病基团存在的客观性，是决定NNK 本身具有强致癌性的基础。当然,NNK 的代谢机理可能更为复杂(如酶的作用等)，这些因素本文尚未考虑，仅仅是从NNK 及其初级主要代谢产物的结构出发进行了研究，虽然存在不足，但可以给予较为合理的解释。
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(编校：邓珠平)
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