王 丽 李杰辉
【摘 要】【摘要】糖尿病难愈合创面是糖尿病比较严重的并发症和致残原因，故国内外学者对它的研究越来越多。创面愈合是炎性细胞、修复细胞及细胞因子等多种因素共同调控的复杂过程，其中晚期糖基化终末产物（Advanced Glycationend Products，AGEs）及其受体协同的AGEs⁃RAGE信号通路是目前研究的热点，本文就其进行概述。 【期刊名称】中国烧伤创疡杂志
固定铁丝网【年(卷),期】2015(000)006cnnp
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【总页数】4
【关键词】【关键词】晚期糖基化终末产物；AGEs－RAGE信号通路；糖尿病难愈合创面；综述
糖尿病是一种世界性的多发性疾病，是最常见的内科疾病之一，其患病率随着人们生活水平
的日益增高而逐渐上涨，糖尿病患者的皮肤受损之后，创面常延迟愈合或终年难愈，是糖尿病比较严重的并发症之一，也是糖尿病患者致残的重要原因之一，严重威胁着糖尿病患者的身心健康。糖尿病创面愈合是炎性细胞、修复细胞、细胞因子等多种因素共同调控的复杂过程，任何一个环节的异常均可导致创面迁延不愈，其中晚期糖基化终末产物（Advanced Glycationend Products，AGEs）及其相关细胞信号通路是目前糖尿病创面难愈合机制研究中的热点，本文就其进行概述。
1 AGEs及其受体RAGE
AGEs是由多种不同中间产物，经过缩合、重排、裂解、氧化修饰等多步骤复杂的非酶促糖基化反应（Maillard反应）产生的一组稳定的终末产物。还原性糖与蛋白质N端游离氨基酸或赖氨酸残基的ε⁃氨基团在非酶催化下形成可逆的Schiff碱基，Schiff碱基经化学结构重排转变为性质较为稳定的非酶糖化产物（Amadori产物）［1］。这些产物在血浆中是可逆的，血糖水平下降可引起糖与蛋白质的解离；但若血糖水平持续保持高水平状态，Amadori产物经过复杂的重组、脱氢、交联等一系列反应，最终形成一组不可逆的、具有产生荧光和引起蛋白质交联特性的异源大分子物质，即AGEs［2－3］。正常人体亦有AG
Es生成，但其形成需要经过数周乃至数月的时间，且生成含量很低。但当蛋白质半衰期较长或蛋白质更新延迟，以及持续高血糖状态（如糖尿病）或活性的羰基化合物水平增高时，AGEs的合成明显加速，导致AGEs的产生多于清除，使其在体内蓄积，损伤细胞和组织。Pamplona等的研究［4］证实，持久的高血糖状态会导致人体内许多结构蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最终形成不可逆的AGEs。
受体途径是AGEs作用的主要途径，目前已知的AGEs受体包括RAGE、巨噬细胞清道夫受体Ⅰ和Ⅱ、寡糖转移酶⁃48、半乳糖结合蛋白⁃3等，其中RAGE是研究最多、最为深入的一种受体。RAGE是一种具有独特氨基酸末端序列、分子量约35 ku的多肽，是细胞表面分子中免疫球蛋白超家族中的一个多配体成员［5］。很多细胞如内皮细胞、单核⁃巨噬细胞、血管平滑肌细胞、肾小球上皮细胞、星形细胞和小神经胶质细胞的表面都有RAGE的表达［6］，因此这些细胞也成为AGEs和RAGE相互作用产生生理作用和病理损害的效应场所。在成熟个体正常生理状态下，细胞中RAGE的表达水平低下，而当糖尿病、炎症等导致细胞处于应激状态时，RAGE可以出现高表达［7］。
2 AGEs⁃RAGE信号通路与糖尿病难愈合创面
经典的病理生理学机制认为，糖尿病患者自发性溃疡或创面难以愈合与糖代谢紊乱所致的血管、神经病变有着密切的联系。但从机制研究的角度考虑，血管、神经病变是糖尿病疾病本身的病理结果，并非创面难愈的始动环节［8］。研究表明，糖尿病患者的皮肤组织在未损伤的情况下就已经存在着组织学和细胞生物学行为的改变，是一种未造成皮肤组织完整性和连续性破坏的“隐性损害”，这种损害是内源性的，它虽未造成皮肤缺损或断裂的可见性损害，但因组织学和细胞功能学的改变，可使皮肤组织对外源性损害的易损性增加。而“隐性损害”是局部皮肤组织的高糖环境及AGEs蓄积所致的皮肤组织自身细胞或基质的功能不良［9－10］，因此，AGEs的产生和蓄积是导致神经、血管等多组织器官损伤的重要病理基础［11］。血管内皮细胞和成纤维细胞是创面愈合过程中的主要修复细胞，其结构和功能的完整是糖尿病创面愈合的主要影响因素［12－13］。正常情况下，内皮细胞仅少量表达RAGE，但在糖尿病状态下，伴随循环中及内皮下基质AGEs的增多，内皮细胞RAGE的表达也增强，AGEs与RAGE相互作用使内皮细胞一系列功能发生改变。AGEs可显著影响成纤维细胞的形态及增殖功能［14］，抑制成纤维细胞合成胶原的能力，影响创面愈合。
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研究证实，AGEs主要通过两个途径发挥生物学效应：非受体途径（直接损伤）和受体途
径。非受体途径：AGEs通过对蛋白质、脂质、核酸等的直接修饰而改变其结构功能；受体途径：AGEs通过与内皮细胞等细胞膜上特异性受体RAGE结合，启动一系列受体信号转导途径，激发多种细胞因子的形成与释放，导致机体神经、血管的病理改变。其中，受体途径是AGEs作用的主要途径，在其所致的损伤中发挥着更重要的作用［15］。
2.1AGEs与RAGE结合后促使ROS生成增加，
诱导氧化应激反应
异常的氧化应激水平导致糖尿病皮肤具有异常的创伤修复起点，创面愈合过程中AGEs⁃RAGE效应是影响糖尿病创面氧化应激水平的重要因素［16－17］。AGEs与其细胞表面受体RAGE结合后经还原辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶介导，可使ROS生成增加，产生氧自由基，细胞膜发生超氧化，使维持离子稳态的膜蛋白功能受损，从而引起钙离子内流，细胞内钙离子浓度增高，最终导致细胞的结构、功能、代谢异常，诱发氧化应激反应［18］。此外，当ROS生成量超过细胞抗氧化能力时，可直接激活或损害细胞内的某些蛋白质、核酸、脂质等，影响细胞功能和结构的完整性。因为ROS是在线粒体内生成的，所以线粒体最容易受到损害。氧化应激在促进线粒体氧化磷酸化的同时，还可导致大量过氧
化物的生成，从而抑制甘油醛⁃3⁃磷酸脱氢酶，引起糖酵解中间产物的蓄积。这些中间产物不但可进一步增强醛糖还原酶、蛋白激酶C的活性，而且还可促进AGEs的生成，从而导致神经纤维功能障碍及损害［19］。
2.2激活核转录因子NF⁃κB，引发级联反应，影响糖尿病创面愈合
NF⁃κB存在于多种细胞中，参与免疫调控和炎症细胞增殖等多种生理、病理过程。NF⁃κB是结合在免疫球蛋白κ轻链基因增强子上的B细胞特异核蛋白，存在于多种类型细胞中且控制多种基因的表达，这些基因的增强子中均含有NF⁃κB的结合位点，是NF⁃κB调控的靶基因，包括血管细胞粘附分子⁃1（VCAM⁃1）、细胞间粘附分子⁃1（ICAM⁃1）、内皮细胞粘附分子（ECAM）、组织因子（TF）、单核细胞趋化蛋白⁃1（MCP⁃1）、一氧化氮合酶（NOS）和血管紧张素原基因等。激活的NF⁃κB能启动这些靶基因的转录，启动异常的炎症反应和自身免疫反应。正常情况下，NF⁃κB在体内的激活诱导反应是短暂的，数小时内系统又恢复到基线状态。糖尿病患者存在异常的持续NF⁃κB激活，而配体刺激性RAGE激活能作为将NF⁃κB短期激活变为长期激活的一个开关。
AGEs与RAGE相互作用后能引起氧化应激，并可通过激活原癌基因ras编码的p38 ras蛋白
及丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径激活NF⁃κB［20］。NF⁃κB的活化可以刺激众多靶基因表达［21］，如TF、p21 Ras、细胞外信号调节激酶l／2（ERK l／2）以及RAGE本身的表达。这些促氧化基因的激活可以使一氧化氮（NO）、白细胞介素⁃lβ（IL⁃lβ）、白细胞介素⁃6（IL⁃6）、肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、单核细胞克隆刺激因子等炎症因子以及VCAM⁃1、ICAM⁃1等分泌增加。大量炎性细胞因子（IL⁃6、TNF⁃α）、生长因子（转化生长因子⁃β、IGF）和粘附分子（VCAM⁃1、ICAM⁃1）的表达释放能触发瀑布式炎症反应，形成恶性循环，引起持续的细胞损伤和功能紊乱，最终导致组织损伤的发展。
综上所述，AGEs⁃RAGE信号通路与糖尿病难愈合创面的修复关系密切，涉及多种细胞因子、氧化应激及神经、血管等诸多方面。AGEs⁃RAGE信号通路属于糖尿病创面隐形损害的起始环节，若能对糖尿病创面难愈机制相关的上游部分进行干预，以终止其后续效应的发生或发展，即可为有效、可行的预防提供机会，对于提高难愈合创面治愈率具有重要意义，也为药物靶点干预提供坚实的理论基础。
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参考文献：
［1］TakeuchiM，Yamagishi S.Possible involvement of advanced glyca⁃tion end⁃product
s（AGEs）in the pathogenesis of Alzheimers disease［J］.Curr Pharm Des，2008，14（10）：973－978.
［2］Thomas MC.Advanced glycation end products［J］.Contrib Nephrol，2011，170：66－74.
［3］Karen B，Karl⁃Heinz K.The NOX family of ROS⁃generating NAD⁃PH oxidases Physiology and pathophysiology［J］.Physiol Rev，2007，87：245－313.
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