文章来源: 中华结核和呼吸杂志, 2016,39(08): 624-627
作者： 姜丁源 代华平
结节病是一种病因及发病机制不清的肉芽肿性疾病，以肺部受累最为常见，其次多见于胸腔内淋巴结，皮肤、心脏和神经系统也是其好发部位[1]。非干酪样坏死性肉芽肿是结节病的典型病理改变，由大量的上皮细胞和多形核巨细胞外周环绕淋巴细胞形成的致密的组织结构，其病因及发病机制均不清楚。近年来，文献报道结节病患者的受累器官存在局部活跃的免疫反应，在肺部受累的患者BALF中发现CD4+/CD8+细胞比值升高等现象，提示了免疫反应在结节病发病机制中的重要地位。随着分子生物学及临床诊疗手段的进步，人们对结节病中存在的免疫反应及免疫调节异常有了更加深入的认识。本文将对结节病免疫方面的研究进展综述如下。 1．结节病免疫异常的表现：
结节病患者外周血中存在免疫复合物及免疫球蛋白增高，同时对结核菌素不产生反应，因此
认为结节病患者体内同时存在着细胞免疫和体液免疫异常。细胞免疫方面研究发现，患者外周血中的T细胞总数降低，对外来抗原刺激性下降。抑制性T细胞(CD8+)数量增加，而辅助性T细胞(CD4+)数量降低，出现外周血中CD4+/CD8+比值降低的现象。体液免疫异常表现为循环中免疫复合物增加，血清免疫球蛋白增加，甚至出现自身抗体的现象[2,3]测试机器人。
对非结节病患者BALF的观察结果显示，约80%患者BALF中淋巴细胞总数升高，CD4+T细胞数量及比例增加，CD以车代磨8+细胞比例下降或无变化，导致CD4+/CD8+比值升高至3.5以上[4]。体外研究结果表明BALF中CD4+T细胞对抗原有强烈的反应能力，并且能自发释放IL-2地理位置服务[5]。肺泡巨噬细胞(AM)的数量绝对值增加，体积变大，体外研究证实其有抗原呈递能力并能自发释放IL-1和IFN-γ[6]。这些研究现象提示结节病患者体内存在外周减弱而肺内增强的细胞反应。
2．细胞免疫在结节病中的作用：
(1)T细胞分：不同组织的细胞学研究都证实了结节病受累器官存在大量聚集的T细胞。根据表面分子和功能的不同，可分为CD4+的辅助性T细胞(Th)和CD8+的抑制性T细胞(Tc)。
根据分泌的主要细胞因子为IFN-γ、IL-4和IL-17的功能差别，又分别被分为Th1/Tc1、Th2/Tc2、Th17/Tc17等不同功能的亚。初始T细胞受到外源抗原的提呈后，进行特异性分化。现阶段研究已经发现在结节病的肉芽肿发生过程中，存在一种Th1极化的免疫反应。近年来，Th17也被发现参与了疾病的发生发展，并得到越来越多的关注。在疾病的进展过程中，不同亚的辅助性T细胞之间可发生转化从而产生不同的免疫学和临床表现。有学者提出慢性结节病后期进展为肺纤维化可能是Th1向Th2型免疫反应转化的结果[7]。(2)Th1型免疫炎症反应：抗原侵入宿主后，经吞噬细胞和树突状细胞为主的抗原提呈细胞(APC)吞噬后，呈递给具有特定T细胞受体的原始T细胞，这些原始T细胞主要是CD4+T细胞亚。结节病发病过程中的免疫反应需要依赖于完整的细胞免疫力，在对HIV进行免疫重建后，出现结节病复发[8]，证实CD4+T细胞扮演了重要角。结节病中免疫反应的产生伴随着原始T细胞向Th1型细胞极化的过程，随着细胞的募集、增殖和分化等一系列行为促进了肉芽肿的形成。T细胞的激活引起TNF-α、IFN-γ和IL-2的分泌增加，形成Th1细胞极化的免疫反应。细胞因子TNF-α、IFN-γ是目前被认为参与结节病炎症反应的最重要炎症因子，针对TNF-α的单克隆抗体也被用于结节病的相关研究中并表现出一定的获益[9]。同时，已有文献报道Th1细胞参与的免疫反应中的细胞因子、趋化因子与结节病的相关
性，但大部分因子的具体作用机制还不明确。
通过对BALF和诱导痰中Th1细胞分析，发现两种不同检测方法获取的Th1细胞数量在结节病患者中显著高于健康对照组[10]。Th1细胞的分化依赖于IL-12、IL-18的分泌，这二者在结节病BALF中表达高于健康对照人[11]。T细胞和单核细胞在炎症部位的聚集是导致肉芽肿形成的最初环节。浸润在结节病肺组织中的Th1细胞表面存在CXCR3、CXCR6和CCR6的共同表达，同时体内的巨噬细胞能够释放CXCL10、CXCL16和CCL20分别与上述受体结合，继而有效的促进T细胞的迁移，形成肺脏局部的T细胞参与的肺泡炎并促进了肉芽肿的形成[12,13]。IFN诱导的蛋白10(IP-10)在活动期结节病体内分泌显著升高，研究显示IP-10可能通过促进Th1细胞向炎症部位的迁移、活化继而对肉芽肿的形成发挥作用[14]。Ⅱ型肺泡上皮细胞也能够分泌CXCL10以产生对Th1细胞的募集作用[15]。利用P.acne和树突状细胞注射后模拟的小鼠肺部结节病样肉芽肿的模型中，通过阻断Th1趋化因子受体CXCR3、CCR5显著减少了肺泡灌洗液中CXCR3＋CD4+T细胞和CCR5＋CD4+T细胞的数量，同时发现动物模型的肺内肉芽肿炎症病理改变得到显著缓解[16]。临床研究和动物模型的研究证实了细胞因子、趋化因子等参与免疫反应的分子通过影响针对Th1细胞的分
化，迁移等行为而在结节病发病机制中发挥作用，从不同角度证实了Th1型细胞极化的免疫反应在结节病发病机制中的重要作用。(3)Th17细胞：结节病肉芽肿的组织活检标本中，检测到了大量存在于肉芽肿内和周围的IL-17＋扁蓿豆细胞表达[17]。结节病患者的外周血和肺泡灌洗液中，Th17在CD4+T细胞中所占百分比均显著高于健康对照人。研究发现结节病肺泡灌洗液中获取的细胞成分即可以分泌Th17分化必需的细胞因子。同时Th17这一亚细胞的存活和增殖又依赖于IL-23。表达于Th17细胞表面的IL-23受体及其分泌的IL-17在活动期结节病患者的外周血、肺组织以及淋巴结中表达增高电解制水机[18]。在伴随Lofgren综合征的结节病患者体内，IL-17可能参与疾病自然缓解的病程[19]。研究发现了结节病患者肺泡灌洗液中存在着能够与痤疮丙酸杆菌抗原发生特异性反应的Th17细胞[20]，一方面揭示了结节病可能的病原学致病因素，另一方面也证实了结节病中存在Th17细胞参与的特异性免疫反应。然而在结节病患者体内，高表达的IL-17并不是由Th17细胞唯一分泌。具有IL-17/IFN-γ和IL-17/IL-4共表达的细胞在结节病患者外周血中显著升高，这种双重细胞因子表达阳性的细胞也大量存在于结节病患者肺泡灌洗液中[21]。Facco等[22]发现了复发结节病中存在大量IL-17＋CD4+细胞，同时证实了巨噬细胞也是结节病中IL-17的重要分泌来源。由于与Th17细胞关系密切的IL-23与Th1细胞相关因子IL-12分享共同的亚单位结构，因此认为针对Th1-
Th17的免疫反应可能分享共同的靶点[23]。Facco关于Th17/IL-17在结节病中的研究也发现CCL20同样可以促进Th17细胞的迁移。IFN-γ＋Th17细胞亚的升高可能是结节病中Th17细胞的一个病理型亚，也可能是Th1型免疫反应细胞因子环境的结果[24]。Th17细胞及其相关细胞因子在结节病中的具体作用机制，及其与Th1细胞可能的相互作用等是目前尚未明确的。(4)Th2细胞：Th2细胞分泌的IL-4、IL-13在肺组织修复过程中发挥重要作用。因此有人提出假设认为肺纤维化形成是由于Th1型细胞因子向Th2型细胞因子转化的结果。其中IL-13可以通过促进TGF-β的分泌介导纤维化发生。Th2型趋化因子CCL2能够促进成纤维细胞的存活。肺纤维化患者的肺泡巨噬细胞在Th2型细胞因子的刺激下，能够通过分泌CCL18来通过形成肺纤维化完成组织损伤修复的功能。然而现阶段，Th2型细胞因子在肺纤维化形成中的作用缺乏明确的研究结论[25]。(5)CD8+T细胞：研究结果表明具有分泌IFN-γ、IL-2、IL-4等细胞因子功能的T细胞不仅限于CD4+T细胞的Th1、Th2细胞亚，分泌相应细胞因子的CD8+T细胞比例在结节病患者的BALF中显著高于健康人[26]。也有人认为，随着疾病的慢性进展，外周具有免疫抑制功能的CD8+T细胞聚集，使得CD8+T细胞发挥了外周免疫无能的作用，间接促进了病灶局部的免疫反应[27]。关于CD8+T细胞在结节病中的具体分型及作用机制的相关研究很少，尚未得到有进展意义的结论。
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