吴育民等DNA -PK 抑制剂联合溶瘤病毒增强对肝癌的抗肿瘤活性研究第18期DNA -PK 抑制剂联合溶瘤病毒增强对肝癌的抗肿瘤活性研究① 吴育民
杜端明②
刘春霖
洪跃飞
江磊昌
罗伟芝
彭
尧③
JOHN Bell ④
（深圳市第二人民医院介入科，深圳518000）
中图分类号R735.7
R730.54
文献标志码
A
文章编号
1000-484X （2021）18-2231-05
［摘
要］目的：寻协同增强VSVΔ51溶瘤病毒（OV ）对肝癌杀伤作用的小分子化合物并探索其协同机制。方法：通
过将不同机制的抗肿瘤活性的小分子化合物与VSVΔ51联合，筛选对肝癌细胞裂解能力最强的药物组合；通过体内抑瘤能力实验检测联合疗法的体内抗肿瘤活性；通过电镜观测联合疗法处理后内质网的肿胀程度及Western blot 检测肿瘤组织中凋亡相关蛋白的水平，探索联合疗法协同增效的机制。结果： 门控系统
细胞存活实验表明，DNA -PK 抑制剂M3814与VSVΔ51联合后较M3814单独给药细胞毒性明显增强，沉默靶细胞DNA -PKcs 基因后也能显著增强VSVΔ51的肿瘤裂解能力（P <0.0001）；体内实验表明，M3814与VSVΔ51联合较单独而言肿瘤抑制能力显著增强（P <0.001）；电镜观测结果显示M3814与VSVΔ51联合处理靶细胞后内质网肿胀程度增加（P <0.001），Western blot 检测结果表明，M3814与VSVΔ51联合后的肿瘤组织中凋亡相关蛋白表达增加（P <0.001）。结论：M3814联合VSVΔ51可以增强内质网应激诱导肝癌细胞凋亡，有可能为肝癌的提供新的方案。
［关键词］肝细胞癌；溶瘤病毒；DNA -PK ；肿瘤免疫
DNA -PK inhibitor combined with oncolytic virus enhances anti -tumor activity of liver cancer
WU Yu -Min ，DU Duan -Ming ，LIU Chun -Lin ，HONG Yue -Fei ，JIANG Lei -Chang ，LUO Wei -Zhi ，PENG Yao ，JOHN Bell.Department of Interventional Therapy ，Shenzhen Second People's Hospital ，Shenzhen 518000，China
［Abstract ］Objective ：To find the small molecular compounds that synergistically enhance the cytotoxicity effect of VSVΔ51
oncolytic virus （OV ）on hepatocellular carcinoma and explore its synergistic mechanism.Methods ：
By combining the small molecular compounds with different mechanisms of anti -tumor activity with VSVΔ51，the combinatory therapy with the strongest lytic ability to
hepatoma cells were screened ，and the anti -tumor activity of the combinatory therapy in vivo was detected by tumor inhibition experi‐ment in vivo.The swelling degree of the endoplasmic reticulum was observed by electron microscope and the level of apoptosis -related proteins in tumor tissue was detected by Western blot to explore the mechanism of the synergism of combined therapy.Results ：Cell survival experiment showed that the cytotoxicity of DNA -PK inhibitor M3814combined with VSVΔ51was significantly stronger than that of M3814alone ，and the tumor lytic ability of VSVΔ51was also significantly enhanced by silencing target cell DNA -PKcs gene （P <0.0001）.The in vivo experiment showed that the tumor inhibitory ability of M3814combined with VSVΔ51was significantly stron‐
ger than that of M3814alone （P <0.001），and the electron microscopic observation showed that the swelling of endoplasmic reticulum increased after the target cells were treated with M3814and VSVΔ51（P <0.001）.Western blot results showed that the expression of apoptosis -related proteins in tumor tissue was increased after treatment with M3814and VSVΔ51（P <0.001）.Conclusion ：M3814com‐bined with VSVΔ51can enhance the apoptosis of hepatoma cells induced by endoplasmi
c reticulum stress ，which may provide a new
strategy for the treatment of hepatocellular carcinoma.
［Key words ］Hepatocellular carcinoma ；Oncolytic virus ；DNA -PK ；Tumor immunotherapy
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）是男
性癌症相关死亡的第二大原因，每年在全球范围内夺走超过70万人的生命［1-2］。虽然手术切除、肝移植和消融可以治愈早期疾病，但通常晚期疾病的最终和主要方法是系统物［3］。传统化疗在晚期肝癌患者中的应答率很低。索拉非尼已被公认为HCC 患者的标准系统方法，然而，肿瘤应答率并不令人满意［4］。因此，迫切需要新的策
doi ：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.18.010
①本文受广东省自然科学基金项目（2018A030313370）；吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金（320.6750.19073-17）资助。②通信作者，E -mail ：ddming68911@163 。③广州医科大学基础医学院，广州510182。④渥太华健康研究所，渥太华999040。
作者简介：吴育民，男，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤、血管微创
综合介入及相关研究，E -mail ：l183921@163 。
·
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略来提高肝癌的反应。
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一种自我扩增的癌症生物疗法，可以在不损害正常组织的情况下摧毁恶性肿瘤［5］。OV疗法是肝癌的一种潜在的有吸引力的策略［6］。水泡性口炎病毒（vesicular
stomatitis virus，VSV），在外周实体瘤模型中取得了强大的抗肿瘤效果，之前的研究已经产生了新型VSV突变体VSVΔ51，以努力提高VSV在OV中的安全性［7-8］。这种病毒在VSV M蛋白的第51位有1个氨基酸缺失，通过阻止病毒阻断宿主细胞转录和核质运输，包括干扰素（IFN）的产生，巩固其指数［9］。感染VSVΔ51后，IFN途径完整的非恶性细胞得到保护，而失去IFN反应能力的恶性细胞被裂解［10］。
尽管一些口服OV癌症的临床前研究仍得到极大关注，但在临床试验中，OV的效果达不到基于临床前模型的疗效预期［11］。因此，通过一些药物与OV联合或许可能是优化其肿瘤细胞杀伤的有效策略。在本研究中，筛选了多种通过不同机制抑制肿瘤生长的小分子药物与VSVΔ51进行联合，观察此组合对肿瘤的抑制活性。研究发现具有DNA-PK抑制能力的M3814可以显著提高VSVΔ51的溶瘤活性，并表明这种增效作用是通过增强肿瘤细胞的内质网应激实现的。实验结果表明，DNA-PK抑制剂M3814联合VSVΔ51或许可以为肝癌的提供一种新的思路。
1材料与方法
1.1材料
电气石陶瓷球1.1.1细胞系人肝癌细胞Huh-7及Vero细胞获取于美国模式菌种保藏库（ATCC）。均培养在添加10%FBS的DMEM培养基中，在37℃、5%CO2条件下生长。
1.1.2主要试剂MTT及二甲基亚砜购自美国Sigma公司，组织裂解液购自美国Thermo Scientific 公司，GAPDH购自上海优宁维生物科技有限公司，anti-p-JNK购自CST公司，anti-E1及anti-caspase12购自Abcam公司，anti-DNA-PKcs购自R&D公司。Lipofectamine TM2000转染试剂盒购自美国Thermo Scientific公司。特异性siRNA和对照siRNA均购自苏州金唯智生物科技有限公司。
1.2方法
1.2.1病毒的获取及滴度确定VSVΔ51是先前描述的印第安纳VSV血清型的重组衍生物。该病
毒由JOHN Bell博士和DAVID Stojdl博士（渥太华健康研究所）提供。VSVΔ51在Vero细胞中增殖，并且通过Vero细胞上的标准空斑分析方法定量病毒滴度［12］。
1.2.2RNA沉默Huh-7细胞汇合度达到80%时进行转染。采用Lipofectamine TM2000转染试剂盒，分别将对照siRNA，特异性siRNA转染至Huh-7细胞，转染6h后更换为含DMEM完全培养基继续培养48h后进行后续实验。
1.2.3靶细胞存活实验Huh-7细胞接种在96孔板中，5000个/孔细胞，加入100μl培养基。按照MOI值为0.01PFU/个加入VSVΔ51，同时分别加入不同浓度的4种抗肿瘤机制不同的小分子化合物，DNA-PK抑制剂M3814，EGFR酪氨酸激酶抑制剂OSI-420，PI3K通路抑制剂ZSTK474以及c-Met抑制剂SGX523处理后，向细胞中加入MTT（终浓度1mg/ml），在37℃继续培养4h。去除含MTT的培养基，将MTT沉淀物溶解于100μl DMSO中。使用酶标仪在570nm处测定吸光度。细胞存活率=［OD570（实验组）/OD570（对照组）］×100%。
1.2.4Western blot实验将各组肿瘤组织放在含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液中匀浆，提取蛋白并进行BCA定量。通过12％SDS-PAGE分离蛋白。电泳结束后，进行转膜，之后在5％脱脂奶粉溶液中封闭，并在4℃下与一抗（1∶1500）孵育过夜。用TBST室温下洗涤3次后，将PVDF膜与HRP山羊抗兔
或抗小鼠二抗（1∶20000）在室温下孵育1.5h。室温下TBST洗涤3次后进行曝光。使用Image J对条带的强度进行量化。GAPDH作为同型对照。1.2.5电镜实验用M3814或/和VSVΔ51（0.001PFU/个）处理Huh-7细胞24h。室温下1000r/min离心5min后收集细胞。然后将细胞颗粒重悬，用PBS洗涤1次，在1500r/min下离心5min，并在含有2.5%戊二醛和2%多聚甲醛的0.1mol/L 磷酸盐缓冲液（pH7.4）中冰上固定4h。然后将样品进行标准透射电子显微镜超微结构分析。
1.2.6体内实验本研究由深圳市第二人民医院动物伦理与福利委员会批准。对于皮下异种移植模型，将Huh-7（6×106个/只）细胞接种于4周龄雌性BALB/c-nu/nu小鼠的后侧皮下。6d后，可触及的肿瘤形成后（50mm3），小鼠随机分为4组。在6~8d和12~14d将VSVΔ51溶瘤病毒［2.5×107PFU/（kg·d）］尾静脉注射，M3814［2mg/（kg·d）］腹腔注射共6次。每3d测量肿瘤长度和宽度，按公式计算体积。体
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吴育民等DNA-PK抑制剂联合溶瘤病毒增强对肝癌的抗肿瘤活性研究
积=长×宽2/2实验结束后，剖出肿瘤组织拍照称重。
1.3统计学分析所有实验数据采用SPSS19.0进行统计学处理。计量数据采用xˉ±s表示，组间样本比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。2结果
2.1不同的小分子抑制剂与VSVΔ51联合对肿瘤细胞生长的抑制加入4种小分子抑制剂M3814、OSI-420、ZSTK474、SGX523。选择极低剂量的VSVΔ51OV（0.01PFU/个），确保单独的OV对肿瘤细胞的毒性很小。不同药物与VSVΔ51的组合与Huh-7共孵育后检测细胞存活。结果表明，随着小分子药物剂量的提升，M3814与VSVΔ51的组合与M3814单药比较对肿瘤细胞的杀伤能力显著提高，而VSVΔ51与其他药物的组合较单药并无明显的增效作用。结果表明M3814可以协同增强VSVΔ51的肿瘤杀伤能力。见图1。
2.2敲低DNA-PK对溶瘤病毒抗肿瘤能力的影响实验表明DNA-PK抑制剂可以增强溶瘤病毒的肿瘤抑制能力，接下来探索了敲低Hun-7的DNA-PK对溶瘤细胞抗肿瘤活性的影响。结果表明，设计的两种siRNA都能有效降低DNA-PKcs的表达。细胞存活实验表明，敲低DNA-PKcs可以有效增强VSVΔ51对肿瘤细胞的杀伤活性。见图2。这些结果表明，抑制DNA-PK的确可以增强VSVΔ51对肝癌细胞的杀伤活性。
2.3M3814联合VSVΔ51增强肿瘤细胞内质网应激OV裂解肿瘤细胞的一个主要机制是通过内质网应激诱导的细胞凋亡。因此检测了M3814是否通过该途径增强抗肿瘤活性。将M3814与VSVΔ51单独或联合与Huh-7共孵育，通过电镜观察内质网肿胀程度来反映内质网应激状态。结果表明，M3814与VSVΔ51联合给药组较M3814单用或VSVΔ51单用而言，内质网的肿胀程度都显著增强。结果表明，M3814与VSVΔ51联合给药可以显著增强Huh-7细胞的内质网应激状态。见图3。
2.4M3814联合VSVΔ51增强肿瘤抑制活性建立裸鼠皮下移植瘤模型来验证M3814联合VSVΔ51的体内抗肿瘤活性。通过检测后肿瘤体积的变化，结果表明，M3814联合VSVΔ51组可以显著抑制肿瘤的生长，而M3814或VSVΔ51单独给药组肿瘤抑制能力明显弱于联合组。实验结束后观察肿瘤大小及称量瘤重，结果表明，联合组的肿瘤质量明显低于单独给药组。以上实验说明，M3814联合VSVΔ51可以抑制体内肿瘤的生长。见图4
。
图1VSVΔ51与抗肿瘤药物联合对靶细胞的细胞毒性
Fig.1Cytotoxicity of VSVΔ51combined with anti-tumor
drugs to target cells
Note：A.Cytotoxicity of VSVΔ51combined with DNA-PK inhibitor
M3814to target cells；B.Cytotoxicity of VSVΔ51combined with
EGFR inhibitor OSI-420to target cells；C.Cytotoxicity of VSVΔ
51combined with PI3K inhibitor ZSTTK474to target cells；D.Cy‐
totoxicity of VSVΔ51combined with C-Met inhibitor SGX523to
target
cells.
图3DNA-PK抑制增强内质网应激
Fig.3DNA-PK inhibition enhances ER stress
Note：A.TEM images of tumors after24h of treatment.Scale bar，
0.5μm；B.Quantification of ER distension from figure A.***.
P<0.001vs
VSVΔ51.
图2VSVΔ51对siRNA转染细胞的细胞毒作用
Fig.2Cytotoxicity of VSVΔ51to siRNA transfected cells
Note：A.Western blot of the cells infected with siRNAs targeting DNA-
PKcs；B.Phase-contrast images of HCC cells treated with siRNA
targeting DNA-PKcs，followed by VSVΔ51virus infection，Scale
bars，50μm；C.Quantification of MTT staining from cells in fig‐
ure B.***.P<0.001vs NC.
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中国免疫学杂志2021年第37卷
2.5M3814联合VSVΔ51增强肿瘤细胞凋亡收
集后的肿瘤组织，进行Western blot 分析，结果表明，VSVΔ51组中病毒蛋白E1含量明显升高，说明VSVΔ51可以在肿瘤部位聚集。此外，较其他组别而言，p -JNK 及c -caspase 12蛋白表达水平在联合组中表达量显著提高，说明肿瘤细胞的凋亡增加。结果说明，M3814联合VSVΔ51可以有效增强肿瘤细胞凋亡，从而更好地发挥VSVΔ51的抗肿瘤功能。见图5。
3讨论
OV 作为一种新型抗癌药物近年来发展迅
速［13］。最著名的例子是美国食品和药品监督管理
局（FDA ）批准的用于黑素瘤的OV T -VEC ［14］。然而，OV 作为单一药物在患者中的效果是有限的，因此有必要开发新的方案来最大限度地发挥OV 的潜力［15］。
VSVΔ51因其在肿瘤细胞中特异性复制、良好
的体内稳定性和良好的人体安全性而成为一个极具吸引力的OV 候选物。寻与VSVΔ51协同作用的小分子可能是优化其肿瘤细胞杀伤的有效策略
［16-17］
。在这项研究中，通过基于不同信号通路的
抗癌药物的筛选，发现DNA -PK 抑制剂可以与VSVΔ
51发挥协同作用。通过抑制肿瘤细胞中DNA -PK 的
表达，发现肿瘤细胞对VSVΔ51的杀伤效果更加敏感，同时还探究了这种协同增效作用是因为DNA -PK 抑制剂加剧了VSVΔ51诱导的内质网应激，从而
增强了肿瘤细胞的凋亡。体内实验中也证明这种联合疗法具有更强的肿瘤抑制能力。
靶向DNA -PK 作为人类恶性肿瘤的干预手段，特别是增强肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性，具有临床意义［18-20］。CC -122是一种DNA -PK 抑制剂，处于Ⅰ期临床试验（NCT01421524），用于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。CC -115是一种DNA -PK 和mTOR 的双重抑制剂，目前正处于晚期实体瘤和血液恶性肿瘤的Ⅰ期试验（NCT -01353625）。目前正在进行结合放射，DNA -PK 抑制剂MSC2490484A 晚期实体肿瘤或慢性淋
巴细胞白血病的Ⅰ期临床试验（NCT02516813和NCT02316197）。DNA -PK 抑制剂VX -984联合化疗（NCT02644278）的安全性、耐受性和药代动力学/药效学研究已经完成。临床相关的DNA -PK 抑制剂可
能为OV 的联合提供很好的机会。
总体而言，研究表明，DNA -PK 抑制剂与OV
VSVΔ51联合肝癌可以显著提高效果，非常有希望在今后的临床上为肝癌的提供新的
方案。
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（下转第2239页
）
图4体内抗肿瘤作用
Fig.4
Anti -tumor effects in vivo
Note ：A.After receiving VSVΔ51or /and M3814treatment ，volume of
tumor growth was monitored ；B.Representative tumor photos of the four groups ；C.Results of tumor weight.***.P <0.001vs
M3814；##.P <0.01vs
VSVΔ51.
图5肿瘤组织中凋亡相关蛋白的Western blot 分析Fig.5
Western blot analysis of apoptosis -related proteins in tumor tissues
Note ：A.Western blot image ；B.Quantification of E1expression ；C.
Quantification of p -JNK expression ；D.Quantification of c -cas‐
pase 12expression.**.P <0.01，***.P <0.001vs VSVΔ51.
液体速凝剂
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（编辑苗磊）
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