关键字： PAK激酶的研究进展
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【摘要】丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4（PAK4）是生物学界最新发现的一类蛋白因子，它在细胞信号转导过程中起很重要的作用，因而，PAK4在肿瘤的发生，发展过程中是一个特殊的预警分子。本文针对PAK4的主要生物学特性做一描述，以探索其在癌症早期诊断，早期，抗癌抑癌等方面的作用。 【关键词】PAK；细胞信号转导；肿瘤
变面积式电容传感器doi：10.3969/j.issn.1004-7484
（s）.2014.04.7341004-7484（2014）-04-2386-02癌症即恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因。因此，癌症的刻不容缓。癌细胞具有一些特点，如高的细胞增殖率，细胞生存能力以及浸染周围组织的能力。在这些过程中，细胞骨架发挥着很重要的作用。细胞骨架的动态变化对于细胞的运动来说是必须的，癌细胞正是依赖细胞运动来实现其浸染和转移。在多种人类的肿瘤中，Paks是过表达的和/或超活化的，而且由于它们在细胞变形方面的作用使其成为吸引人的靶点。以Pak为靶点的疗法可能会有效地抑制某些类型的肿瘤，人们
微波感应模块
粉体输送阀正在致力于鉴定具有选择性的Pak的抑制剂。1Pak激酶家族
绝大多数的癌症是被原癌基因以及其信号通路所控制的。对于这些信号通路的详细研究提供了很多性干扰的靶点，一些新药已经上市以肿瘤。在最成功的药物中有些是以蛋白激酶为作用靶点的。蛋白激酶在细胞生存、细胞增殖和细胞转移过程中具有重要的作用，因其在癌细胞的生
长和肿瘤的浸染过程中的作用而成为重要的靶点。Pak激酶便是这类激酶的一种，有望成为有潜力的靶点。
1.1Pak的亚型和结构PAK激酶家族是在筛选Rac和Cdc42的效应物时首次被发现的，家族中得各个激酶都可以独自地激活蛋白酶[1-2]。它们是高度保守的，在酵母及果蝇中都存在[3]。在哺乳动物中，存在6种亚型（Pak1-6），这些亚型又分为两类（Fig.1）。I组包括Pak1、Pak2和Pak3，II组包括Pak4、Pak5和Pak6。头部跟踪
所有的Pak激酶的特征性在于在N末端有调节区域和高度保守的C末端激酶区域。II组激酶没有同样的PID，比I 组有更高的基础的激酶活性。虽然II组的激酶也同样可以结合GTP-Rac和GTP-Cdc42，但并不会因此而增强其激酶活性[4]。然而，与Rac和Cdc42的结合可以调节II组激酶的分布和/或与其他蛋白质的相互作用。
1.2Pak激活的机制Pak作为信号传导通路的中间蛋白，它被上游的蛋白激活从而活化下游的一系列的效应蛋白。Pak的激活主要由几种生长因子受体酪氨酸激酶受体（如胰岛素、上表皮生长因子、血管内皮生长因子受体）和G蛋白耦联受体调控的。这些通路激活Pak一般是通过PI-3激酶（PI3K）和来自Dbl家族的鸟苷酸交换因子（GEF）的相继激活，GEF然后又激活了小GTPase Rac和Cdc42来实现的[4]。当Pak激活后，它可以活化下游的一些效应蛋白，如MAPK，JNK等等。这一系列的信号传导会导致生物学功能的一些改变，如细胞骨架的迁移，细胞的异常增殖等等。
1.3Pak与癌症的关系在培养的细胞中，结构性激活形式的Pak的异常表达会诱发许多细胞变形的表型特征[5]，例如细胞运动性的增加，不依赖于锚定的生长以及对细胞凋亡的抵抗等。在多种人类的肿瘤中已经发现Pak家族的成员是过表达或超活化的，包括肝癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，白血病以及其他的一些疾病。大多数情况下，Pak1亚型是过表达的，而Pak家族的其他成员在特定的癌症中是过表达
的。例如Pak4在75%的NCI60细胞系中是过表达的，而它的显性失活突变体会阻碍结肠癌细胞系中细胞的不依赖于锚定
的生长。浴帘挂钩
1.4Pak的抑制剂作为肿瘤的药物Pak激酶成了药物研发的焦点，制药公司以及科研机构都在研发P
ak激酶的
抑制剂[6]。Pak激酶的抑制剂主要分为2类。一类抑制剂通常都是以激酶区高度保守的ATP结合口袋为靶点，和ATP竞
争性的结合。由于很多激酶的活性位点具有相似性，所以当
抑制剂以ATP结合口袋为靶位点的特异性问题很普遍，而且
交叉反应可能会产生我们不想要的副作用。然而，对于一些
激酶来说，这种方法已经取得了成功，近些年，一些激酶抑
制剂成功的通过了临床试验应用到了临床实践。这类小分子
抑制剂有sorafenib（Nexavar），imatinib mesylate （Gleevec）等等。另外一类是非ATP竞争性抑制剂。
（Fig2）PF-3758309可以分别与Glu396，Leu398以及
Asp458形成氢键，此外还与Lys350形成很强的疏水性相互作用。这对设计新颖的Pak的抑制剂有着很
好的指导作用[7]。
癌症是目前危害人类健康的重要疾病，每年全球癌症
死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国。癌症已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。小分子抑制剂已经成为
抗癌药物研发的焦点。Pak4参与细胞信号转导的多个环节，与肿瘤的形成和发展密切相关[8]。研究发现，Pak4在食道癌、乳腺癌、胰腺癌和结肠癌中都过表达[9]。因此，研发Pak4的小分子抑制剂对于有效地上述癌症具有重要意义。参考文献
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