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层黏连蛋白受体/40S核糖体蛋白S A在肿瘤和神经系统疾病及感染性疾病中的研究进展 刘萌萌，任文波综述，雷连成，黄晶审校
[摘要]相对分子质量为37 000层黏连蛋白受体前体/67 000层黏连蛋白受体（L R P/LR)是层黏连蛋白的一种高度亲 和性受体，具有多种亚细胞定位，当其定位于核糖体，又被称作40S核糖体蛋白SA(RPSA)。L R P/LR在多种生物学过程中发 挥重要作用，如细胞的分化和迁移、蛋白质的翻译以及细胞内信号转导等，更为人所关注的是乂IUV I.R还与肿瘤、神经系统 疾病和感染性疾病等的发展密切相关。文章主要就L R P/LR的属性、生物学功能及其在肿瘤、朊病毒病、阿尔兹海默症、癫痫和感染性疾病中的作用进行综述。 [关键词]层黏连蛋白受体;40S核糖体蛋白SA；肿瘤；神经系统疾病；病原体感染
[中图分类号]R741 [文献标志码] A [文章编号]1008-8199(2020)12-1326-05
[D O I] 10.16571/jki. 1008-8199.2020.12.019
Research progress of LRP/LR/RPSA in tumor, nervous system diseases and infectious diseases
LIU Meng-meng1,REN Wen-bo'revietving,LEI Lian-cheng2,HUANG Jing'c/iecA m g
(1. Department of Clinical Laboratory,the First Hospital of Jilin University,Changchun130021, Jilin,China；2. College of Veterinary Medicine,Jilin University,Changchun130062, Jilin,China)
[Abstract ] 37 KDa laminin receptor precursor /67KDa laminin receptor ( LRP/LR) is a highly affinity receptor of laminin. This protein has a variety of subcellular localization and is also known as 40S Ribosomal protein SA ( RPSA) when it is located on the ribosome. LRP/LR plays an important role in various biological processes, such as cell differentiation and migration, protein translation ,intracellular signal transduction and etc.. More importantly, LKP/I.R is also closely associated with the development of tumor, neurological diseases and infectious diseases. This paper reviews the features, biological functions and the role of LRP/LR in tumor, prion disease, Alzheimer's disease, epilepsy and infectious diseases.
[Key words ] 37 KDa/67 KDa laminin receptor；40S ribosomal protein SA；tumor；nervous system disease；pathogen infection
〇引言
相对分子质量为37 000层黏连蛋白受体前体/ 67 000 层黏连蛋白受体（lamini丨1receptor precursor/ laminin receptor，LRP/LR)作为膜受体，其C端结构 域可以与层黏连蛋白（laminin，LM)、硫酸乙酰肝素 蛋白多糖、正常/感染形式的朊病毒蛋白（cellular
基金项目：吉林省财政厅项目（J L S C Z D2019-028)
作者单位：130021长春，吉林大学第一医院检验科[刘萌萌（医学硕 士研究生）、任文波、黄晶];130062长春，吉林大学动物
医学学院（雷连成）
通信作者：黄晶，E-m a i l:2459733466@q q.c o m prion protein,PrP c/ scrapie prion protein，Pi，P’L)、淀粉样蛋白（amyloid p-protein，A(3)、某些细菌毒力因子以及病毒蛋白结合。LRP/L R参与多种疾病的 发病机制，如肿瘤、阿尔兹海默症（Alzheimer、disease,AD) 和部分_由细菌和病毒引 起的感染性疾 病[11。在多种肿瘤中，LRP/L R的表达水平与肿瘤 的增殖、黏附和转移呈现正相关，与肿瘤细胞的凋亡 水平呈负相关[M]。LRP/L R也通过促进具有神经 毒性的低聚物A(3在细胞中的积累，加剧A D的发生 和进展12]。此外，LRP/L R还是某些细菌和病毒感 染的靶标分子[4]，因此，靶向抑制LRP/L R的表达，为肿瘤和感染性疾病提供了新方法。本文将对 LRP/L R在肿瘤、A D等神经系统疾病和病原体感染 中的作用作一综述。
米饭碗
医学研究生学报2020 年丨2 月第33 卷第12 期■/A ferf P<»fgra,V〇1.33, No.12, December, 2020• 1327 •
I LRP/L R的简述
II LRP/L R蛋白的属性LR P分布广泛，可定位于细胞膜、细胞质和细胞核。其中LR P在细胞质中 主要作为40S核糖体小亚基的组成成分，故又被称 作 40S核糖体蛋白SA (ribosomal protein SA，RPSA)。人类L R P蛋白是由人的/^S/l基因编码而 成(NCBI GenelD:3921, AccessionNo.:AC_000135)，人类基因位于染体3p2l.3，基因全长5833bP，包含7个外显子和6个内含子，该基因序列 在哺乳动物中高度保守，与猪和小鼠同源性高达99. 9%。在人类ftPS/1基因包含的7个外显子中，第1个为非编码，第2〜5个编码N端RPS2结构域（1-209aa)，后两个外显子编码C末端,C末端仅在真核 生物中存在，而且不同生物的C末端长短不一 基因最终转录、翻译出一个295个氨基酸的蛋 白质即LRP，但是关于L R P转变成细胞膜上成熟 L R的具体机制尚不清楚，可能包含前体蛋白的二聚 化和脂肪酸酰化、SUMO化修饰等多种翻译后修饰 过程[5]。
1.2 LRP/L R蛋白的生物学功能 L R P/L R的生物学作用主要包含以下几个方面：①LRP/L R通过 与LM结合，促使细胞黏附到基底膜上，并稳定和调 节LM与其他受体的结合:6]。②LR P是40S核糖体 小亚基的一个重要组成成分，是将21S前体rRNA 加工为成熟的18S rRNA的关键[7-8;。同时L R P可能是介
导核糖体与微管蛋白连接的关键蛋白，当下 调LR P基因的表达后，核糖体则无法定位到细胞骨 架上，进而导致蛋白质合成障碍[9]。③在细胞核 内，LR P通过与组蛋白H2A、H2B、H4的直接作用来 介导其自身与染体DNA的紧密结合，并且可能具 有染质修饰活性[1°]。与此同时，L R P还可以与 DNA损伤修复相关蛋白环指蛋白8(ring finger protein8，RNF8)和乳腺癌易 感蛋白 1(the breast cancer 1protein,BRCA1)可逆性结合，帮助R N F8和BRCA1锚定到核仁上[u]。其中RNF8是一种E3泛素连接酶，因而也为LRP/L R可能的泛素化提供依 据;④LRP/L R还能够作为细胞信号传导的中介，与多种不同反应的通路相联系。W ang等[|2]表明，LRP/L R参与LM抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK)、c-Jun 氛基 末端激酶、p38蛋白的磷酸化，因而LRP/LK也被认 为可能参与LM介导的信号传递过程。
2 LRP/L R住疾病中的作用
2.1 LRP/L R在肿瘤中的作用 L R P/L R与肿瘤
的增殖能力有关。Naiddo等[|3]研究表明，在致瘤性 乳腺癌细胞中L R P/L K和端粒酶逆转录酶催化亚基 hTERT过表达，在细胞表面和核周区共定位。抑制 乳腺癌细胞LRP/L R基因的表达后，显著降低了细 胞的端粒酶活性和肿瘤的增殖。这提示L R P/L R可以通过增强端粒酶的活性来促进肿瘤的高度增殖。L R P/L R在许多肿瘤细胞中过表达，并且LRP/LR 的表达水平往往与肿瘤的黏附和转移能力正相
关12‘14]。虽然L R P/L R促进肿瘤的黏附和转移的 机制尚未被完全解析，但根据目前的报道来看，原发 肿瘤细胞表面的L R P/L R通过与L M结合修饰和降 解基底膜，同时还会激活肿瘤和基质细胞来源的蛋 白水解酶，这些水解酶通过降解基底膜，消除肿瘤细 胞迁移的物理障碍[I5H6]。
此外，LW VLR还参与肿瘤血管生成的过程。血管生成过程包含两个关键步骤，分别是细胞外基 质的降解以及血管内皮细胞的迁移:17_。肿瘤细胞 表面的LRP/L R与LM结合激活的蛋白水解酶不仅 能降解细胞外基质促进肿瘤的侵袭，还会引起促血 管生成因子的释放导致血管内皮细胞向此处迁移118_191。除了上述作用外，LRP/L R还可以维持肿 瘤细胞的生存活力。肿瘤的发生往往伴随着较低的 细胞凋亡水平，从而维持肿瘤的不断增殖和侵袭。Song等[2°]研究表明LRP/L R可以抑制卵巢癌细胞 的凋亡，在抑制细胞LRP/L R基因表达后，卵巢癌细 胞凋亡水平明显升高。LRP/L R能够降低肿瘤细胞 的凋亡水平，其机制在于LRP/L R与LM结合可以 使得黏着斑激酶与LRP/L R相互作用，激活PI3K-A kt和MEK/ERK1/2信号通路，这两条通路的激活 进一步促进下游分子抗凋亡蛋白B d-2的表达上 调，从而发挥抗凋亡作用[2n。综上所述，LRP/LR 可以通过促进肿瘤的增殖、黏附、转移、血管生成以 及抑制肿瘤细胞的凋亡等机制来发挥促肿瘤作用。同时研究证明，利用抗体阻断细胞表面LRP/L R与LM的结合，可以有效阻止肝癌和胰腺癌细胞的黏 附和侵袭[2>23]。
2.2 LRP/L R在朊病毒病中的作用朊病毒病又称传染性海绵状脑病，是错误折叠的朊病毒PrP#内化入胞并在神经细胞中大量聚集而引发的一种神经 退行性疾病[24]。其中来源于正常宿主编码的朊病毒蛋
白PrP’_，在生理条件下，PrP‘‘通过糖基磷脂 酰肌醇锚定在细胞膜上，但由于PrP1’缺乏跨膜结构 域，所以必须依赖其跨膜受体才能在细胞内发挥生 理及病理作用。事实上，L R P/L R是PrP1■在细胞膜 上的受体之一[25]。酵母双杂交的实验结果也表明
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L R P/L R上存在两个PrP('的结合位点：一个直接的 结合位点，位于161-180aa；另一个间接的结合位点，位于180-285aa，此种结合必须依赖于L R P/L R与另一配体硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合[26]。进一步 的体内实验证实了 L R P/L R在朊病毒病中的作用，在用L R P/L R的抑制剂处理小鼠下丘脑神经元细胞 系G T1和人胚肾细胞系H EK-293后，L R P/L R和PrP('的结合得到了明显的抑制[271。在Leucht等[251用siRNA下调了感染朊病毒的小鼠神经瘤母细胞 的L R P/L R基因后，P rF°在细胞中的积累受到了明 显的抑制。这些结果表明，L R P/L R是PrP°和PrP” 的结合受体，可以介导PrP"进入神经细胞并在神经 细胞内聚集。应用L R P/L R的小分子抑制剂可以破 坏PrPK在神经细胞中的累积，减轻细胞毒性[27]。这暗示了在临床上通过靶向抑制神经细胞的LRP/ L R来减轻朊病毒病患者的临床症状的可能性。
2.3 L R P/L R在A D中的作用 A D是一种以认知 功能减退为特征的神经退行性病变，是具有神经毒 性的A(3低聚物长期在神经细胞内聚集所致[28]。Ap 是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，A
P P)依次经p和7分泌酶裂解产生，并且A p可以 通过激活糖原合成酶激酶30信号通路（glycogen synthase kinase-3p, GSK3(3)来增强其神经毒性[29]。Bhattacharya等[30]的研究表明，在用L R P/L R的抑 制剂处理神经细胞后，“常规”A P P分泌途径（内质 网一*•高尔基体一>•溶酶体—质膜），则转变为“非常 规”途径（内质网—回收—质膜），从而改变A P P的加工过程。并且抑制剂处理还能够阻止A P P的C 端和N端糖基化和磷酸化，进而破坏其正常合成。此外，L R P/L R还通过与7分泌酶的直接相互作用 以及可能与P分泌酶的间接相互作用而对A(3的脱 落产生影响[31]。因而L R P/L R对A p的合成具有 重要作用。与此同时，PrP^是A p的高亲和性受体，细胞膜上的L R P/L R可以介导PrPl_-Ap复合物被神 经细胞摄取，利用抗体阻断细胞的LR P/LR，可以减 少A p在神经细胞中积累[2]。这些结果提示LRP/ L R参与A(3被细胞摄取的过程。而且L R P/L R抑制剂处理还可以失活E R K1/2通路，激活A k t通路，进而使得A p发挥神经毒性作用有关的GSK3(3途径失活[3°]。F erreim等[32]体内实验也表明，A D转基因鼠在用L R P/L R特异性抗体处理后，脑中A(3 斑块明显减少，小鼠的记忆力也明显得到改善。综上所述，L R P/L R参与A p的产生、内化并且与Ap 发挥毒性作用有关，利用L R P/L R的特异性抗体可 以通过抑制A p的脱落来减轻A D的神经毒性^341。
2.4 LRP/L R在癫痫中的作用癫痫持续状态是一种医学急症，表现为持续的癫痫活动。癲痫持续 状态能够增加血脑屏障（Wood brain barrier,BBB)通透性，诱发脑组织血管源性水肿，影响神经元的兴 奋性并造成脑实质损伤[35]。P a rk等[36]研究发现，癫痫持续状态发生后星形肢质细胞和内皮细胞表达
的LRP/L R减少促进了 B B B的破坏。一方面是 LRP/L R表达降低会下调肌营养不良蛋白的表达，进一步通过激活P38 MAPK通路来介导血管内皮生 长因子的表达，进而触发BBB分解。另一方面可能 由于减少通道蛋白-4的表达破坏了血管内的水分 转运，最终引发血管源性水肿。此外，LRP/L R表达 下调激活的p38 MAPK / VEGF轴还能够促进LM 过表达[361，Kim等[37]认为LM的过度表达可能是机 体的一种继发的适应性反应，与BBB破坏的修复和 内皮屏障的重建相关。这些结果表明，生理条件下 LRP/L R对于维持BBB完整性发挥着一定的作用，并且LRP/L R的表达水平在癫痫的发生中受到了 调节。
2.5 LRP/L R在感染性疾病中的作用肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌和2型猪链球菌等 细菌可以利用宿主脑微血管内皮细胞表面的LRP/ LR，帮助其穿越BBB并引起脑膜炎的发生h38、其中，肺炎链球菌编码的胆碱结合蛋白A、脑膜炎奈 瑟菌编码的孔蛋白、流感嗜血杆菌编码的外膜蛋白 及2型猪链球菌编码的烯醇化酶分别是LRP/L R的结合配体[38_39]。刘洪涛等[38]研究发现，当LRP/LR 与2型猪链球菌编码的烯醇化酶结合后，可以激活 P38/ERK-eIF4E信号通路，引起脑微血管内皮细胞 凋亡，并通过抑制紧密连接蛋白的表达增加BBB的通透性。这些研究表明，LRP/L R不仅是细菌入侵 的重要靶点，还参与细菌对BBB的破坏过程。
一些病毒的衣壳蛋白或包膜糖蛋白也可以与宿 主细胞表面的LRP/L R受体结合实现其黏附和入 侵，如登革热病毒、腺相关病毒、乙型脑炎病毒、经典 猪瘟病毒、兔出血热病毒等u’40—411。然而LRP/LR
在不同病毒侵袭过程中的作用并不完全一致，Zhu 等[42]研究发现，在口蹄疫病毒入侵猪肾细胞时，LRP/L R并不参与入侵过程，而是通过激活MAPK 信号通路，起到抑制病毒复制的作用，但随后其作用 会被口蹄疫病毒的结构蛋白VP1所抑制。这些结 果表明LRP/L R参与多种病毒的入侵过程，但在不 同的病毒感染过程中其发挥的作用可能不同。
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3展 望
综上所述，LRP/L R在肿瘤、朊病毒病、AD、癫痫以及病原体感染等疾病中发挥着重要作用，这使 得靶向抑制LRP/L R的疗法对于上述疾病的临床治 疗具有很大潜力。但与此同时也要认识到，LRP/LR 还是表没食子儿茶素没食子酸酯、黄连碱、原花青素 C1等药物在肿瘤细胞上结合受体，帮助其发挥抗肿 瘤作用[43_45]。因此，未来对这种独特受体双向作用 的认识可能有助于我们更好地理解多种疾病的发病 机制，并为疾病的预防和提供新的思路和途径。
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(收稿日期：2020-06-28；修回日期：2020-08-06)
(责任编辑：繆琴；英文编辑：周丽桃）
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