挠性电路板刘晓晴教授：抗血管生成——当前和未来的药物 编者按：抗肿瘤新生血管生成已被公认为是一种较为有效的肿瘤方式。在CSCO第七届上海国际肺癌论坛暨第三届中瑞国际肺癌论坛会议上，解放军第307医院肺部肿瘤科的刘晓晴教授就临床上当前和未来的抗血管药物做了梳理。 血管内皮生长因子（VEGF）通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性及扩张血管等多种机制，参与肿瘤血管生成。对恶性肿瘤生物学特性的认识，直接导致了抗肿瘤药物开发策略的不断完善。目前研究者已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。 肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向的主要研究领域之一。抗VEGF单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗血管生成药物的不断开发和应用，加快了抗血管生成模式应用于肿瘤的步伐。 促进、抑制血管生成的因子之间的失衡现象，是维持肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键因
素。在目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。VEGF 是一种有生物学效应的血管源性肽，它能够调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性细胞因子的产生。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因子，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。VEGF信号传导通路是肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移的关键限速步骤，故抗肿瘤血管生成也多以VEGF信号传导通路为靶点。抑制 VEGF 介导的血管生成的方法包括：针对VEGF 或其受体(VEGFRs) 的抗体、可溶性受体，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及利用 VEGF 的突变异二聚体封闭其受体结合位点等。
目前血管靶向药物主要可以分别四大类：①VEGF中和性抗体，重组人源性VEGF单抗贝伐单抗是代表物，已有多项研究对其联合化疗在结直肠癌、乳腺癌和肺癌中的应用进行了探讨；③阻断VEGF及其受体的相互作用，如针对VEGFR的单抗可与游离VEGF竞争结合位点，减少其与VEGF的结合,代表药物有雷莫卢单抗；③利用小分子药物特异性干扰VEGFR的酪氨酸激酶功能如索拉非尼、舒尼替尼等；④广谱类血管内皮因子抑制剂，如内皮抑素等。下面，刘教授对这四类抗血管生成药物做了一一解析。
靶向VEGF药物——贝伐珠单抗
针对于VEGF的贝伐珠单抗，只针对于游离在肿瘤细胞微环境中的单一因子进行作用，阻止VEGF和其在周细胞膜外受体部分的结合。从已知的作用机理复杂程度上来说，这类抗血管生成药物可以说是“第一代”抗血管生物制剂，主要靶点VEGF-A，在美国、欧洲及中国获批用于转移性结直肠癌、非鳞状NSCLC、脑胶质瘤和转移性肾细胞癌。
贝伐珠单抗是目前运用最为广泛的抗血管生成药物之一，国内外研究都证实贝伐珠单抗一线可以使患者获益更。E4599研究是一项主要评估PC方案的基础上加用bevacizumab能否能提高初治的非鳞癌NSCLC患者总生存的II/III期临床研究，次要研究目标包括RR、TTP和耐受性。该研究2001年7月至2004年4月共878例入组（PC组444例， PCB组434例）患者。PC组和PCB组1年PFS分别为6％vs 15％；中位PFS分别为4.5 mon vs 6.2 mon，P<0.0001 ，HR为0.66；OS分别为10.3 mon vs 12.3 mon，p = 0.003，HR为0.79。研究结果表明，贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇能显著改善患者的疗效。中国2015年在JCO上发表的BEYOND研究是一项卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗对比联合安慰剂一线中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的多中心随机双盲安慰剂对照III期研究 ，该研究的主要研究
终点为PFS和OS。结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂组PFS和OS显著延长了2.7和6.7个月。
除了一线，贝伐珠单抗相关的研究探索还有很多，比如是否可以跨线使用？WJOG5910L研究是一项日本的II期临床研究，一线贝伐珠单抗+化疗进展后，二线贝伐珠单抗+多西他赛较多西他赛单药PFS有显著延长（4.4 vs 3.4），达到了预期研究终点（统计学假设P<0.2，为阳性结果）。该研究证实一线贝伐珠单抗联合化疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗能够给患者带来临床获益。AvaALL也是一项贝伐珠单抗进展后持续的IIIb期研究，该研究计划入组600例接受含铂两药 (4–6周期)+ 贝伐珠单抗联合> 2周期的IIIB/IV期非鳞癌NSCLC患者，评估贝伐珠单抗维持的疗效，主要研究终点OS，次要研究终点包括PFS, 安全性, QoL与生物标志物。该研究目前正在积极入组患者，预计2016年公布初步研究结果。
另一个比较热门的话题是，贝伐珠单抗是否可以和其他靶向药物，如EGFR-TKI或免疫联合使用呢？临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长，J025567等研究也证实厄洛替尼联合贝伐珠单抗EGFR突变NSCLC疗效优于厄洛替尼
单用组。其他探索抗血管生成药物联合TKI的研究还有RC1126（美国）、BELIEF2 （欧洲）等，我们可以期待更多的数据指导抗血管生成药物与其他靶向药物的联合应用。理论上说，肿瘤微环境中肿瘤血管与各种免疫细胞能够产生相互作用，血管正常化能够重塑肿瘤微环境，从免疫抑制状态向免疫促进状态转换。那么贝伐珠单抗和免疫联合的效果如何呢？有研究正在探索E4599方案中 加入PD-1抑制剂的疗效，其他相关的研究还有卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±Atezolizumab （编号：NCT02366143），Pembrolizumab或Nivolumab 联合贝伐珠单抗用于NSCLC患者（编号： NCT02039674和NCT01454102 ）。
树脂吸附靶向VEGFR药物——雷莫芦单抗（Ramucirumab）
运输皮带清扫器礼来公司的Ramucirumab是2014年4月21日获批的一个较新的抗血管单抗药物，主要靶点为VEGFR-2，主要适应症为化疗失败的胃癌、胃食管连接处腺癌以及NSCLC的二线。
雷莫芦单抗获批用于NSCLC的二线的主要研究证据来自于REVEL研究，它是一项评估雷莫芦单抗+多西他赛二线NSCLC患者的多中心、随机、安慰剂对照的III期研究，1
变压器温度计253例病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持后以1:1的比例随机分配至RAM+DOC组（Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3w）和对照组（安慰剂+多西他赛），主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、安全性等。研究结果显示，RAM+DOC组与对照组的ORR分别为22.9% vs 13.6%，P<0.001；中位PFS分别为4.5个月和3.0个月，HR0.76，P<0.0001；腺癌亚组OS 分别为11.1个月和9.7个月，HR=0.84。该研究证实，雷莫芦单抗+多西他赛二线NSCLC延长患者的生存期。
除此之外，雷莫芦单抗用于NSCLC患者一线以及与其他药物的联合应用的探索也正在开展当中。雷莫芦单抗+含铂化疗一线NSCLC患者的II期临床研究显示，在非鳞NSCLC患者中，实验组和对照组的PFS分别为5.6个月和7.2个月（HR=0.75; P =0.132)，没有统计学差异，而在非鳞癌患者中的研究正在进行当中，有待数据的发布。雷莫卢单抗联合Pembrolizumab（NCT02443324 ）或MEDI4736 （NCT02572687 ）用于NSCLC患者或胃癌患者的研究也正在入组当中。 蒸煮炉
醚链
多重靶点类的抗血管生成药物
多重靶点类的抗血管生成药物目前种类繁多。主要的作用通路不仅仅包括对于血管内皮细
胞VEGF及其受体相关通路的干预和抑制，同时对于周细胞PDGF及其受体普遍具有作用，除此之外对于肿瘤细胞本身包括Kit通路、RET通路、MET通路的膜内下游信号通路有抑制作用。这一类针对VEGF通路但不仅作用于VEGF（或受体）的小分子类药物，从机制上，可以被认为是肿瘤抗血管生成的“第二代”抑制剂。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议