肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，可分为非小细胞肺癌NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。随着近十几年肿瘤驱动基因的发现，靶向药物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC的效果，显著延长了患者的生存期。 目前，比较明确的针对NSCLC的靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、间质-上皮细胞转化因子（MET）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）等，另外还有抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂等。
太阳影子定位技术沼气汽水分离器抗肿瘤相关的心血管毒性包括9大类：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血压；3）冠心病；4）心律失常；5）血栓栓塞性疾病；6）周围血管病和脑卒中；7）肺动脉高压；8）瓣膜病；9）心包疾病及其他。
肺癌靶向药物的主要心血管毒性汇总
随着靶向药物的应用以及肺癌患者生存期的延长，抗肿瘤相关的心血管毒性逐渐显现。既往研究显示，生存时间超过5年的肿瘤患者与非肿瘤患者相比，心血管病死亡率增加1.3~3.
6倍。本文将针对肺癌患者的靶向过程中可能发生的心血管毒性进行综述。
1. EGFR酪氨酸激酶抑制剂
对于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的客观缓解率（ORR）可高达80%，与化疗相比能够显著延长无进展生存期，改善患者的生存质量。因此，EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线首选EGFR-TKI。
但是，在第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）刚刚应用于临床之时，即发现存在不同程度的心血管毒性。如吉非替尼可导致急性冠脉综合征，其机制可能为吉非替尼促进血小板产生血栓素A2，直接破坏冠状动脉粥样斑块。总体来说，第一代EGFR-TKI对于心脏的毒性较小。药盒
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第二代EGFR-TKI的代表药物包括阿法替尼和达可替尼。阿法替尼除作用于EGFR受体，还作用于HER-2受体，这使得人们担心阿法替尼可能会像曲妥珠单抗一样，增加左室射血分数下降和心力衰竭的风险。但是后来针对阿法替尼的心脏安全性分析显示，与安慰剂相比阿法替尼并未增加左室射血分数下降的风险；与化疗相比，其引发左室射血分数下降的风
险甚至更低。在达可替尼与吉非替尼进行头对头比较的ARCHER 1050研究中，达可替尼组有4%的患者发生1~2级高血压，1%患者出现3级高血压。电极材料
高效渗透剂第三代EGFR-TKI的代表药物是奥希替尼，虽然其疗效更优，但心脏毒性明显高于第一、二代。一项基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良反应报告系统的回顾性研究显示，奥希替尼与第一、二代EGFR-TKI相比显著增加QT间期延长、心力衰竭和房颤的发生风险。奥希替尼导致QT间期延长的问题最初是在一项大规模的Ⅲ期临床试验（AURA3研究）中发现的。该研究在EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者中对比奥希替尼和标准化疗（培美曲塞联合铂类）的有效性和安全性，结果发现，虽然奥希替尼在总体疗效和安全性方面优于化疗，但超过4%的奥希替尼组患者出现QT间期延长（大部分为1~2级），另外有5%的患者出现左室射血分数下降。在另一项奥希替尼对比第一代EGFR-TKI的随机对照Ⅲ期临床试验（FLAURA研究）中，奥希替尼组中10%的患者出现QT间期延长，而对照组（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出现QT间期延长。该研究中，奥希替尼组和对照组中左室射血分数下降的发生率分别为3%和1%。一项荟萃分析显示，奥希替尼导致3级以上QT间期延长的发生率约2%。因为3级以上的QT间期延长可能导致尖端扭转性室速的发生，属于致命性的心律失常，因此需要停用奥希替尼，但停药可能引起肿瘤快速进
展。关于奥希替尼导致QT间期延长的发生机制尚不明确，动物模型研究显示药物导致的QT间期延长可能与PI3K的信号通路抑制有关。近年来，奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中的应用日益广泛，奥希替尼导致的左室射血分数下降和心力衰竭的报道也不少见。在奥希替尼的真实世界的研究中，越来越多的心血管毒性事件被发现，一项队列研究发现奥希替尼导致3级以上严重心血管毒性的发生率高达4.9%，其中主要为左室射血分数下降和心力衰竭。因此，在使用奥希替尼的过程中，需要加强对于心血管毒性的监测，及时对症处理，避免发生严重的后果。
2. ALK抑制剂
ALK抑制剂为ALK基因融合的NSCLC患者带来长期生存的希望，因为ALK阳性的晚期NSCLC患者一线接受ALK抑制剂的ORR可超过75%，中位生存期超过5年，这在以往晚期NSCLC的化疗中几乎是不可能实现的。但ALK阳性的NSCLC患者在心血管病方面存在一个突出的特点：静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险较高。研究显示晚期NSCLC患者中VTE的发生率本身高达8%~15%，ALK基因融合患者VTE的发生率比总体NSCLC患者更高，约为36%。
第一代ALK抑制剂克唑替尼也可作用于ROS-1和MET，其主要心血管毒性为窦性心动过缓和QT间期延长。克唑替尼的大规模Ⅲ期临床试验（PRO⁃ FILE1007，PROFILE1014研究）中，窦性心动过缓的发生率高达10%，大部分为轻度，无明显的头晕、乏力或者低血压的临床表现。QT间期延长分为两种情况：QTcF≥500 ms的发生率为2.1%，QT间期延长的相对值≥60 ms的发生率约5%。另外，在克唑替尼用于ROS-1阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验中，观察到41.6%的患者存在VTE，因此不排除克唑替尼的与VTE的发生风险增加相关。
第二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（brigatinib）。赛瑞替尼同样存在窦性心动过缓和QT间期延长的心血管毒性。研究显示其相关的窦性心动过缓发生率约1.9%，QTc延长的发生率约6.5%；其中1.2%的患者因为3~4级心血管毒性导致药物减量或者停药。心包炎或者心包积液是与塞瑞替尼相关的一种较为特殊的心血管毒性。研究显示，约5.9% 接受塞瑞替尼患者中观察到心包炎或者心包积液[33]，尽管这一现象不除外由肿瘤进展心包转移导致。类似的，阿来替尼的Ⅱ期临床试验（NP28761，NP28763研究）中，约5%的患者发生心动过缓/窦性心动过缓（均为1~ 2级），无明显症状。目前未见阿来替尼导致QT间期明显延长的报道。布加替尼可以同时抑制ALK和EGFR，
最突出的心血管毒性是高血压，约5%的布加替尼患者出现3~4级的高血压，并且均需要对症降血压。
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