第四节：解读细胞能量异常及相关信号通路丨重温《HallmarksofCancer》

回复'Hallmarks of Cancer',获系列文章

概述：本系列是解读经典综述《Hallmarks of cancer》的第四节，将介绍肿瘤独特的代谢方式，并解读相关信号通路（Warburg Effect，谷氨酰胺代谢，AMPK）及关键靶点。

肿瘤细胞需要大量的能量才能快速生长 ——因此，它们代谢通路是异常的。绝大多数哺乳动物细胞使用葡萄糖作为能量来源。葡萄糖通过糖酵解进行代谢，糖酵解经过多级反应步骤，最终得到丙酮酸。在正常氧水平下的普通细胞中，大多数丙酮酸进入线粒体，并由三羧酸循环氧化生成 ATP 来满足细胞的能量需求。然而，在肿瘤细胞或其他快速增殖的细胞类型中，糖酵解产生的大部分丙酮酸直接远离线粒体并通过乳酸脱氢酶 (LDH/LDHA) 的作用产生乳酸 - 这一过程原常见于低氧状态。与线粒体糖酵解相反，有氧情况下乳酸的产生称为“有氧糖酵解”或 Warburg 效应。某些信号转导通路有助于产生Warburg效应和其他肿瘤细胞的代谢表型。如果您观察该通路，您可能会注意到PI3K/Akt、mTOR、 Erk1/2、MAPK、ULK1（自噬）、p53、HIF-1α（缺氧 - 血管生成）和 AMPK 等代表性分子。肿瘤细胞经常会使用谷氨酰胺作为另一个能量来源，谷氨酰胺进入线粒体后可用作补充三羧酸循环的中间物，或通过

苹果酸酶产生更多的丙酮酸，或产出帮助增加细胞生长的构建基块。肿瘤细胞会对谷氨酰胺着迷，而谷氨酰胺本身会促进细胞增殖。因此，谷氨酰胺代谢正成为肿瘤研究人员的热门研究领域。由于糖酵解是一个复杂的过程，受诸多因素影响，因此有许多可以研究的通路，例如 Warburg 效应通路、能量代谢通路和谷氨酰胺信号转导通路。

Warburg 效应通路

葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporters）进入细胞，经过几个限速酶（包括己糖激酶Hexokinase, PFK, PKM2）的作用，变成丙酮酸（Pyruvate）。在正常情况下，丙酮酸应进入线粒体，在丙酮酸脱氢酶（PDH）的作用下生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（Krebs Cycle）。在肿瘤细胞中，通过必需酶乳酸脱氢酶（LDH），将丙酮酸转化为乳酸排出细胞。如通路图所示，许多通路/分子可以调控Warburg效应：在通路图右半部分，Akt, Erk1/2和AMPK通路可从多个层面调控Warburg效应。例如Akt，可以通过增加葡萄糖转运蛋白的活性、激活Hexokinase，PFK等糖酵解酶促进糖酵解。而RTK信号转导至c-Myc则可在转录水平对它们进行调节。通过Warburg效应，还给肿瘤细胞带来了一些生长优势：戊糖磷酸支路（Pentose Phosphate Shunt, PPS）（图左侧蓝框）：转运入细胞的葡萄糖在己糖激酶（Hexokinase）催化下，转变成葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)，随后通过几道反应生成5-磷酸核酮糖（Ribulose-5P），后者恰恰是核苷酸合成的重要底物。在PPS中，产生的NADPH可以作为还原当量，帮助抵抗氧化应激。震动报警器▼关键靶标▼

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产品名称	货号# 顶喷	应用
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Hexokinase I (C35C4) Rabbit mAb	2024	W IP IHC-P IF-IC
Hexokinase II (C64G5) Rabbit mAb	2867	W
PFKFB2 (D7G5R) Rabbit mAb	13045	W IP IF-IC
Phospho-PFKFB2 (Ser483) (D4R1W) Rabbit mAb	13064	W
PFKP (D2E5) Rabbit mAb	冷却塔布水器12746	W IP IF-IC
PKM2 (D78A4) XP® Rabbit mAb	4053	W IP IHC-P IF-IC F
PKM1 (D30G6) XP® Rabbit mAb	7067	W IHC-P IF-F IF-IC F
LDHA (C4B5) Rabbit mAb	3582	W IHC-P IF-IC
三板模Pyruvate Dehydrogenase (C54G1) Rabbit mAb	3205	W IHC-P
Glut1 (D3J3A) Rabbit mAb	12939	W IP

谷氨酰胺代谢

癌细胞除了对葡萄糖有“偏好”外，对谷氨酰胺的需求也很高。

谷氨酰胺（Glutamine）通过转运蛋白 ASCT2/SLC1A5 进入细胞，并在线粒体中被谷氨酰胺酶 (GLS) 催化转化为谷氨酸(Glutamate)，随后再转化为α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate，α-KG），它是三羧酸循环的中间产物。三羧酸循环不仅为细胞提供 ATP，还为大分子合成提供前体物质，例如为糖异生提供苹果酸(Malate)、为氧化磷酸化提供 NADH、为亚铁血红素合成提供琥珀酰 CoA。所以，通过谷氨酰胺代谢途径，癌细胞可以把相关的中间产物回补进入三羧酸循环，补充了Warburg效应下细胞对能量的需求。

此外，谷氨酰胺本身可以促进增殖信号。谷氨酰胺的内流（经ASCT2/SLC1A5）往往与其外流（经SLC7A5/LAT1）相伴，与此同时，会伴有亮氨酸（Leucine）的内流，后者可以激活mTOR信号通路，促进肿瘤生长。

本文发布于:2024-09-22 18:20:43，感谢您对本站的认可！

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