翻译：Jinx
癌细胞经常改变其营养利用和能量生产方式，所以许多研究人员正在努力开发癌细胞新陈代谢药物抑制剂，企图饿死癌细胞。那么，先让我们来挖掘一下癌细胞代谢的秘密吧！
（转自：解螺旋 20180715）
癌细胞代谢的“特立独行”
细胞的新陈代谢是一个复杂精细的网络，包含着成千上万个有序的生化反应，反应过程中细胞得以生长、分裂并对外界环境做出反应。经过100多年的调查研究，人类已识别出约3000种酶和营养转运体。但直到最近，人们才明白癌细胞利用这些代谢成分来进行增殖和生长。
和非增殖性正常细胞不同，癌细胞代谢需求多种多样。每次分裂时癌细胞都必须复制自身组成成分，包括DNA、细胞器和脂质膜。癌细胞的快速增殖需要大量结构单元，以确保上述细胞成分的生成；而癌症细胞早有巧妙对策，确保结构单元取之不尽，用之不竭。鉴于许多癌症细胞的生长都依赖于代谢变化，人们对通过这些生化途径研究肿瘤方法的兴趣在过去十年中日益高涨。尽管迄今为止市面上只有少数的方法，但过去十年的基础研究已提出很多新方案，前景一片光明。其中一些已进入人体试验阶段，并且诊所已有运用该疗法的先例。
水溶性聚氨酯
癌细胞的结构单元
机器人焊接系统20世纪20年代，德国生化学家奥托·瓦尔堡最先提出癌细胞代谢异常的理论。瓦尔堡使用自己发明的量热技术测量肿瘤细胞和正常细胞内两种主要方式产能情况：线粒体呼吸和糖酵
解过程。他发现，正常细胞只有在缺氧状态下才会使用低效的糖酵解；而癌细胞则与之不同，即使氧气充足，它也会依赖糖酵解代谢。 人们已在多种肿瘤细胞中观察到这种现象，生物上称为有氧糖酵解，这一过程对葡萄糖有极大的依赖性。临床医生利用由癌细胞摄取的多余葡萄糖，为患者注入一种放射性化学葡萄糖类似物——18F-氟脱氧葡萄糖（FDG），并使用正电子发射断层显像技术（PET）进行葡萄糖人体位置追踪从而以更直观的方式观察癌细胞。
尽管有氧糖酵解是人们公认的癌细胞代谢方式，但研究人员对于癌细胞为何会采用这种更低效的能量代谢仍存在争议。瓦尔堡假设癌细胞内线粒体功能失调，故不得不依赖于糖酵解代谢过程提供能量，但很多癌细胞能够正常进行线粒体呼吸，这说明这些细胞器的功能仍然正常。此外，一些没有线粒体缺陷的增殖细胞同样进行糖酵解代谢并消耗掉大量的葡萄糖。
另一种假说指出糖酵解增多可能有助于癌细胞更容易积累起细胞快速繁殖所必需的代谢前体。例如，糖酵解的中间产物进入磷酸戊糖途径中，生成核苷酸和DNA所需要的合成前体。这些中间产物同样能够提供碳主链，以合成核苷酸和合成蛋白所需的多样性氨基酸（
例如丝氨酸和甘氨酸）。（见插图）癌细胞携带的低活性丙酮酸激酶，会对糖酵解进行最后的催化。这一发现进一步验证了糖酵解中间产物在细胞增殖过程中的关键性作用。低活性丙酮酸激酶，也称PKM2，可减慢糖酵解过程，从而使更多生物合成中间产物得以积累并将其中一部分产物用来合成生化物。利用能够激活酶的小分子药物来提高PKM2 效率，明显会降低代谢前体的可用性并阻碍癌细胞的生成。
尽管对糖酵解的依赖越来越大，大多数癌细胞仍然需要活性较高的线粒体呼吸进行细胞增殖。但这似乎并不是因为需要能量，而只是需要一个氨基酸——天冬氨酸。它不仅是很多蛋白质的重要组成成分，也是核苷酸的合成前体。呼吸有障碍的癌细胞急缺天冬氨酸，并最终因此停止增殖。通过使用正向遗传组学和代谢组学，我们小组和麻省理工学院马特·范德·海登实验室最近发现，当癌细胞呼吸受阻时，天冬氨酸的含量会急剧下降。而想要使呼吸受阻的癌细胞恢复细胞增殖，只需添加天冬氨酸即可。电解水杯
不仅是天冬氨酸，还会很多其它氨基酸以及脂类和核苷酸都是通过线粒体代谢产生的。构成这些成分的前体在线粒体中通过三羧酸循环持续生成，并被运输到细胞质中用于合成细胞成分。然而，在糖酵解率高的癌细胞中，只有一小部分葡萄糖会进入三羧酸循环；大多
数癌细胞是由有氧糖酵解代谢形成乳酸，最终将乳酸排出到细胞外环境中。因此癌细胞就需要为克雷布斯循环提供其它的原材料——营养物质而不是葡萄糖。谷氨酰胺，除了在蛋白质合成中起作用，它还是碳和氮的一个主要来源，癌细胞通常用它供应三羧酸循环和其他代谢活动。因此，难怪一些类型的肿瘤会增加细胞内的谷氨酰胺转运蛋白和酶的数量从而更有效地获得和使用谷氨酰胺。谷氨酰胺代谢的小分子抑制剂目前正处在临床试验阶段，日后有可能成为谷氨酰胺代谢致癌的有效方法。
“劫持”代谢途径
单细胞微生物的新陈代谢很大程度上是受细胞外营养物质的有效性控制的，与此不同的是，多细胞生物体中每一个细胞的新陈代谢都需要与整个生物体的需求协调发生作用。这种运行机制一方面是通过分子在血液中循环调节的，例如生长因子刺激细胞增殖的同时也在调节细胞对葡萄糖、谷氨酸盐和其他营养素的吸收。在癌细胞中，生长因子信号中的基因编码蛋白质通常会发生突变，导致包含这些基因的信息通路发生组成性激活。因此，癌症细胞开始积累独立于其可用的营养物质以及这些生长因子信号。
研究癌细胞代谢也加深了我们对癌症的理解，能够以更广的视角研究方法。它不仅是
威尔逊氏病一种遗传性疾病，还是一种代谢失调。
磷酸肌醇3-kinase （PI3K）通路就是这样一种常常影响癌细胞的通路，它能够根据胰岛素调节葡萄糖代谢水平。在正常生理机能中，胰岛素接收到PI3K信号，从而加强肌肉和脂肪等细胞组织内的葡萄糖吸收。在许多癌细胞中，PI3K信号通路中一些成分的突变会导致其发生变异性活化，使细胞能够不受胰岛素支配吸收大量葡萄糖。同样，另一个在正常细胞生长和增殖中起关键调节作用的转录因子Myc，在许多癌细胞中大肆发挥作用，刺激了相关基因在吸收和利用谷氨酰胺上的表达。
除了信号组件，越来越多的证据表明，代谢酶也可以突变并直接导致肿瘤的形成。例如，克雷布斯循环中的遗传缺陷如酶琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸酯酶（FH）就会导致罕见的肾脏和内分泌癌症。编码这些酶的基因会起到抑癌因子的作用——一个突变等位基因通常与遗传有关，而随后体细胞中会产生第二个突变基因，从而导致癌症的形成。完全丧失这些酶会导致前期新陈代谢物的积累，例如琥珀酸和延胡索酸酯。另一个克雷布斯循环基因，异柠檬酸脱氢酶（IDH），会表现为癌基因；一个等位基因的突变就足够引发癌症的形成。然而，这种突变不仅不会损失细胞活性，还能在某种程度上改变酶的功能，产生
消声室制作
另一种代谢合成物——2型羟戊二酸（2-HG）。虽然目前对这些代谢基因突变对肿瘤形成带来的潜在影响还不明朗，但人们认为相关代谢物的积累（琥珀酸、延胡索酸酯和2-HG）会破坏正常细胞表观遗传程序从而导致癌症发生（例如，改变DNA的甲基化作用）。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议