本文来源：石汉平.《肿瘤代谢与营养电子杂志》2018.5（2）：111-117.
摘要：
肿瘤的生物学本质是什么？是遗传性疾病还是代谢性疾病？这个问题是决定肿瘤方向的重大问题，对这个问题的认识历史上有过反复。研究发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因大约250种，抑癌基因约700种，其中绝大多数在细胞代谢中发挥关键作用，主要涉及5条代谢途径：（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）、（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）、（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）、（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）及（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）。代谢物组学（metabolomics）及肿瘤代谢产物（oncometabolites）研究发现，上述5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物，这些代谢产物反过来服务于上述代谢通路，从而促进肿瘤生长、抑制肿瘤凋亡。因此，本文认为肿瘤是一种代谢性疾病，我们应该据此调整肿瘤的策略与方向，肿瘤营养与代谢调节应该也必将成为肿瘤的主战场。鉴于肿 瘤细胞的高度代谢适应性，遭遇任何应激伤害时会自动切换或启用其它通路，所以肿瘤代谢调节应该联合阻断或调控多个代谢途径。
正 文
肿瘤的疾病本质是什么？对这个问题的认识历史上有过反复。1927年，Otto Warburg观察到肿瘤细胞消耗200倍与正常细胞的葡萄糖，表现出显著不同的代谢表型。基于Otto Warburg的影响，1950-1960年代发现的抗肿瘤药都称为“抗代谢剂”，1970年代前，肿瘤也 被认为是一种代谢性疾病[1]。随着1970年Otto Warburg的逝世、1971年癌基因的发现，绝大多数研究人员开始转变观念，认为肿瘤是一种基因性疾病[1]，不再认为是一种代谢性疾病。
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1970年以来，人类在肿瘤基因研究上做了大量工作，发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因（即致癌基因）大约250种，抑癌基因约700种；细胞只需要2-3个上述基因突变即可成癌，据此推算肿瘤有100万种以上的基因表型（genotypes）[1]。进一步观察发现，绝大多数癌基因及抑癌基因在细胞代谢中发挥关键作用，癌基因的激活和抑癌基因的失活促进代谢重编程[2]，主要涉及5条代谢途径：
（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）
（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）
（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）
（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）
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（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）
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这5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP（能量）转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物。
霍尔式角度传感器重新发现肿瘤是一种代谢性疾病在于最近5年，主要归功于代谢物组学（metabolomics）的可达性（accessibility）增加以及通过代谢物组学发现的肿瘤代谢产物（oncometabolites），后者的堆积可以诱导或维持肿瘤生长与转移。第一个被发现的肿瘤代谢产物是2-羟基戊二酸盐（2-hydroxyglutarate）[3]，它间接改变组蛋白甲基化方式（histonemethylation patterns），最终不可避免地导致肿瘤发生，在脑胶质瘤中浓度很高。其他肿瘤代谢产物包括延胡索酸（肾细胞癌）、琥珀酸（副神经节瘤）、肌氨酸（前列腺癌）、甘氨酸（乳腺癌）、谷氨酰胺（myc-依赖肿瘤）、天冬酰胺酸（白血病）、胆碱（前列腺癌、脑瘤，乳腺癌）、丝氨酸（多数肿瘤）、葡萄糖（多数肿瘤）、乳酸（l多数肿瘤）及多胺（多数肿瘤）。所有上述肿瘤代谢产物都起源于或者服务于有氧糖酵解、谷氨酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路及脂肪酸从头合成等代谢通路。
01、有氧糖酵解
汽车镀铬正常细胞在氧气充足条件下，主要通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）供能，在细胞浆内将葡萄糖变为丙酮酸，后者进入线粒体内变为乙酰CoA、经三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）产生CO2及能量；氧气不足时，主要通过糖酵解供能，丙酮酸在细胞浆内变为乳酸。与正常细胞相比，肿瘤细胞摄取葡萄糖更多，但是通过OXPHOS利用葡萄糖更少，即使在氧气充足条件下也主要依靠糖酵解途径、不完全氧化葡萄糖供能，是为有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。
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进一步研究发现，肿瘤细胞表现出双重代谢特性（dual metabolic natures），即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效应）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）[4-6]。正常条件下，肿瘤细胞表现为糖酵解表型；乳酸中毒条件下，肿瘤细胞表现为非糖酵解表型。葡萄糖充足时，肿瘤细胞开始糖酵解，并产生乳酸，乳酸堆积，导致乳酸中毒，这是Warburg效应的必然结果。乳酸中毒使细胞液酸化、pH值下降，进而减少糖酵解通量（glycolytic flux）、抑制糖酵解酶活性，最终削弱糖酵解[6]。葡萄糖供给减少、乳酸中毒条件下，肿瘤细胞通过糖酵解表型向非糖酵解表型的转化，下调葡萄糖有氧糖酵解速率，减少有氧糖酵解，并通过向OXPHOS转变，上调葡萄糖有氧氧化、提高葡萄糖利用效率，从而维持细胞增殖[4-6]。Wu H等人在肿瘤细胞体外实验中发现[6]：正常（无乳酸中毒）时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的23.7%–52.2%与47.8%-76.3%；乳酸中毒时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的5.7%-13.4%与86.6%-94.3%。说明乳酸中毒可以促进肿瘤细胞从有氧糖酵解向OXPHOS表型转化。
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